Aldesleukin a Pembrolizumab v léčbě pacientů s melanomem stadia III-IV

Kritéria pro zařazení:

• Histologická nebo cytologická diagnostika kožního melanomu, slizničního melanomu nebo melanomu neznámého primárního typu, který je považován za neresekovatelný (stadium III) nebo metastatický (stadium IV)
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Mít měřitelné onemocnění patrné na rentgenových snímcích (výhodně) nebo klinickém vyšetření; pro tento protokol je měřitelné onemocnění definováno jako alespoň jeden vyhodnotitelný nádor, jehož nejdelší rozměr je alespoň 10 mm
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Pacienti musí mít vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografii (CT) (s kontrastem a bez něj), které je bez aktivních metastáz; vhodné jsou metastázy, které byly léčeny ozařováním nebo chirurgickou resekcí, jsou stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a nevyžadují steroidy
• Normální srdeční funkce; pacienti, kteří mají v anamnéze srdeční onemocnění nebo kteří jsou starší 50 let, musí mít během předchozích 90 dnů normální zátěžový test srdce
• Normální funkce plic; pacienti, kteří mají rozsáhlé plicní metastázy nebo jakékoli chronické plicní onemocnění v anamnéze, musí mít vyšetření plicních funkcí prokazující usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) a usilovnou vitální kapacitu (FVC) > 65 % předpokládaných hodnot
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 /mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min u subjektu s hladiny kreatininu > 1,5 x ústavní ULN
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie
• Subjekt splňuje institucionální požadavky na terapii IL-2

Kritéria vyloučení:

• Má primární oční melanom
• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou imunosupresivní steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu systémové imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby; výjimka: fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy se nepovažuje za systémovou imunosupresivní steroidní terapii
• Absolvoval předchozí terapii vysokou dávkou IL-2, jakoukoli protilátku blokující programovanou smrt (PD)-1 (např. pembrolizumab, nivolumab) nebo jakákoli protilátka blokující ligand programované smrti (PD-L)1 v metastatickém nastavení; předchozí léčba jakoukoli protilátkou blokující PD-1 je povolena, pokud je podávána v adjuvantní léčbě a poslední dávka byla > 6 měsíců před vstupem do studie; předchozí léčba ipilimumabem je povolena (adjuvantní nebo metastatická); jiná předchozí terapie (adjuvantní nebo metastatická) je povolena, včetně cílené terapie, chemoterapie nebo experimentální terapie
• Má v anamnéze významné městnavé srdeční selhání nebo závažné plicní onemocnění
• Má známou anamnézu aktivní TBC (bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: jedinci s neuropatií a/nebo alopecií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie

  • Poznámka: vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny