Los efectos del metilfenidato en la ingesta de energía y el gasto de energía (MPH)

Objetivos e hipótesis de la investigación

Primario: El objetivo principal de este estudio es examinar si el metilfenidato (MPH) en dosis de 0,50 mg/kg (que no exceda los 100 mg/día) puede conducir a una reducción sostenida de la ingesta de energía en adolescentes y adultos obesos. Con base en los datos piloto de los investigadores en adultos, se predice que la administración diaria de MPH durante 60 días consecutivos producirá reducciones en la ingesta de alimentos (tanto en el laboratorio como en vida libre) en comparación con el placebo, extendiendo nuestros hallazgos anteriores a un período más largo de tiempo y a los adolescentes obesos. Antes de comenzar la intervención, los grupos de tratamiento con MPH y placebo recibirán consejos sobre el estilo de vida (guías de alimentación y ejercicio para una vida saludable). Las medidas de resultado primarias se basarán en las mediciones validadas de la ingesta de energía (bufet de almuerzo en el laboratorio y menú de comida de 3 días fuera del laboratorio).

Objetivos secundarios/hipótesis: Se investigarán los efectos del MPH en todos los componentes del gasto de energía. Según los datos piloto de los investigadores, se predice que desde el inicio hasta los 60 días, MPH aumentará el gasto energético total (TEE) en comparación con el placebo, principalmente a través de un mayor gasto energético en reposo (REE) y efectos térmicos de los alimentos (TEF). Se plantea la hipótesis de que después de la intervención de 60 días, el grupo MPH experimentará una reducción significativamente atenuada en REE en comparación con el placebo. Predecimos que el grupo MPH perderá peso corporal a los 2 meses, mientras que se prevé que no habrá cambios en el peso corporal para el placebo. Los investigadores también explorarán los efectos del MPH en la preferencia y el consumo de macronutrientes, y en el valor gratificante de los bocadillos ricos en energía. Con base en hallazgos previos, los investigadores predicen que MPH reducirá el consumo de alimentos ricos en grasas y azúcares, densos en energía, pero tendrá poco efecto en el consumo de alimentos bajos en calorías, grasas o azúcares. Además, se predice que la reducción en la ingesta de alimentos ricos en grasas/azúcares y densos en energía estará mediada por reducciones en el valor gratificante de los alimentos y la impulsividad, según lo medido por simulaciones computarizadas bien validadas. También se explorarán los efectos de MPH en el olfato y se predice que, en comparación con el placebo, las personas que toman MPH tendrán una función de olfato reducida. También se predice que el grupo MPH mostrará sensaciones de apetito reducidas, valor gratificante reducido de los alimentos, impulsividad reducida por los bocadillos y calificaciones de palatabilidad reducidas de los alimentos en comparación con el placebo a los 2 meses.

Diseño de prueba

El diseño del ensayo consistirá en un estudio de 2 brazos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Los dos grupos de tratamiento asignados al azar consistirán en la administración de un placebo o MPH de acción corta dos veces al día 1 hora antes de las comidas durante un período de 2 meses (60 días consecutivos). Antes de ser aleatorizados en el grupo placebo o en el grupo experimental (MPH), los sujetos primero habrán tenido que responder a un cartel de reclutamiento, un anuncio en el periódico. Una vez que se determina con esa evaluación inicial que el participante aún cumple con los criterios de inclusión, se le invitará a venir al laboratorio para una visita de evaluación para determinar si cumple con los criterios de elegibilidad, firmar el consentimiento informado y tomar una dosis de prueba de MPH. para que una enfermera controle de cerca cualquier posible efecto secundario antes de comenzar la dosificación de MPH o placebo dos veces al día.

Procedimientos de prueba

El estudio propuesto consistirá en seis visitas al laboratorio por un total de veinticuatro horas, de la siguiente manera: habrá una visita de evaluación clínica inicial (4 horas), tres días de prueba de medidas repetidas (6 horas cada uno; dos al inicio y uno a los 60 días), una visita de punto medio (1 hora) y una visita de Lunch Box (10 minutos para obtener alimentos fuera del laboratorio). Los participantes en edad escolar no tendrán que faltar a la escuela para participar; si es necesario, se podrán realizar pruebas durante el transcurso del fin de semana. Después de la visita inicial al laboratorio y el consentimiento informado (es decir, visita de evaluación clínica), los participantes serán asignados aleatoriamente en la visita inicial 1 a uno de los dos grupos de tratamiento para recibir placebo o MPH dos veces al día durante un período de intervención de 2 meses que comienza en la visita inicial 2. Para realizar un seguimiento del gasto de energía de la actividad física, se indicará a los participantes que usen acelerómetros durante 1 semana entre la visita de evaluación en el laboratorio y la visita inicial 1, y luego nuevamente mientras estén bajo MPH o placebo durante 1 semana entre la visita del punto medio y la visita inicial. Prueba final de medidas repetidas día. Al salir del día de la prueba Baseline 1 (es decir, ningún fármaco ni placebo) los participantes recibirán un suministro de alimentos para 3 días de los que comerán exclusivamente hasta que regresen al laboratorio 4 días después para el día de prueba de medidas repetidas de Baseline 2 (es decir, bajo fármaco o placebo). Del mismo modo, 4 días antes del día de la prueba final de medidas repetidas, los participantes deberán visitar nuevamente el laboratorio para su visita de "Lunch Box" para obtener el suministro de alimentos para tres días de los cuales comerán exclusivamente. Los participantes regresarán al laboratorio para completar el estudio en el día de prueba de medidas repetidas final (día 60) después de 3 días de comer de las "Lunch Boxes". Para la visita intermedia de 1 hora (en el día 30), se pesará a los participantes y se informará sobre cualquier efecto secundario percibido del MPH o del placebo. En esta visita intermedia, los participantes traerán su envase de píldoras para verificar el cumplimiento y recibir el suministro final de medicamento o placebo para 30 días. En este momento, se les preguntará a los participantes si han comenzado algún medicamento nuevo o si han comenzado algún medicamento de venta libre como parte del protocolo de control de seguridad del estudio. También se proporcionará a los participantes una lista de verificación de efectos secundarios al salir de la sesión de prueba de Baseline 2; Se informará a los participantes para que anoten cualquier efecto secundario percibido todas las noches durante los primeros 14 días que tomen el medicamento del estudio y se les indicará que notifiquen al coordinador del estudio tan pronto como se noten efectos secundarios específicos como Mayores.

Consentimiento y evaluación clínica

Visita de selección inicial (4 horas)

Antes de comenzar el estudio, se realizará una reunión entre el coordinador del estudio y el participante para obtener el consentimiento y para que el participante ingiera una dosis de prueba de MPH bajo la supervisión de una enfermera. El coordinador del estudio se comunicará con el participante para concertar una hora para la reunión de aproximadamente 4 horas. El peso y la altura (por lo tanto, el IMC) se medirán a la llegada. Luego, el participante tendrá que responder a los cuestionarios, p. la Escala de calificación de Wender-Utah (para evaluar los rasgos compatibles con el TDAH), el Inventario de depresión de Beck (para evaluar los síntomas depresivos), el "Cuestionario alimentario de tres factores" (para evaluar el estilo de alimentación) y la Prueba de detección de abuso de drogas (para garantizar que no problema de drogas subyacente). Si la participante es mujer, no puede estar embarazada para ser incluida en el estudio; por lo que se les administrará una prueba de embarazo y si se determina que están embarazadas serán derivadas a visitar a su médico de familia y excluidas del estudio. Si es elegible, se le pedirá al participante que lea y firme el formulario de consentimiento. Los participantes elegibles luego verán a una enfermera que administrará todas las medidas descritas en el Formulario de informe de caso, por ejemplo, un examen físico, evaluación del historial médico, signos vitales de referencia, electrocardiograma (ECG), etc. Luego, la enfermera administrará una dosis de prueba de 0,5 mg/kg de MPH y durante un período de tres horas después de la ingestión de MPH, la enfermera controlará de cerca cualquier posible efecto secundario del medicamento midiendo la frecuencia cardíaca, la presión arterial y siguiendo una lista detallada de verificación de efectos secundarios. Si en algún momento el participante califica los efectos secundarios como "prohibitivos", será excluido del estudio. El participante también será excluido de participar en el estudio si demuestra un ECG sistólico anormal o si la presión arterial excede la lectura inicial en 20 mmHg o si la presión arterial diastólica excede la lectura inicial en 10 mmHg, PA > 160/100, o pulso en reposo aumentado en 20 latidos/minuto desde la línea de base. Como parte de la evaluación de seguridad integral para determinar la elegibilidad, el archivo de datos de ECG que se recopila se almacenará a través de un disco duro externo USB y luego se enviará a CHEO cardiology para que un cardiólogo lo lea. Una vez que el cardiólogo determine que el ritmo del ECG es normal, tanto el cardiólogo como el QI firmarán el formulario de Informe del caso, indicando que el participante es elegible para la inscripción. Si la lectura del ECG determina que el participante no es elegible, el coordinador del estudio lo llamará y le informará sobre los hallazgos incidentales y, posteriormente, le informará que visite a su médico de familia para realizar un seguimiento. El participante puede llevar el formulario de consentimiento a casa para estudiar más a fondo su contenido antes de firmarlo. Antes de salir de la visita de evaluación inicial, se les indicará a los participantes cómo colocarse un acelerómetro omnidireccional y cómo completar la hoja de registro que recopila información sobre cuándo se usan los monitores y cuándo se los quitan, lo cual es necesario para evaluar el tiempo de uso durante un período de siete días. Se indicará a los participantes que devuelvan los acelerómetros en su próxima visita, Línea base 1.

Consentimiento libre e informado

Durante la visita de selección inicial, si un candidato cumple con los criterios de inclusión, el coordinador le explicará el protocolo de investigación al sujeto. Esto se hará con el fin de explicar en detalle los requisitos del protocolo y responder a todas las preguntas de los posibles participantes. Si los participantes potenciales todavía están interesados ​​en participar en el estudio, el coordinador distribuirá, explicará y responderá preguntas sobre el formulario de consentimiento al participante. Luego se le pedirá al participante que firme la carta de consentimiento informado.

Descripción activa del producto en investigación

pms-METHYLPHENIDATE (metilfenidato clorhidrato) es un racemato que consiste en una mezcla 1:1 de d-metilfenidato (d-MPH) y l-metilfenidato (l-MPH). pms-METHYLPHENIDATE es un estimulante suave del sistema nervioso central con efectos más prominentes en las actividades mentales que motoras. El modo de acción en el hombre no se comprende por completo, pero se cree que sus efectos estimulantes se deben a la estimulación cortical y posiblemente a la estimulación del sistema de activación reticular. No existe evidencia específica que establezca claramente el mecanismo por el cual el metilfenidato produce sus efectos mentales y conductuales en los niños, ni evidencia concluyente sobre cómo estos efectos se relacionan con la condición del sistema nervioso central (SNC). El clorhidrato de metilfenidato se absorbe rápida y extensamente de los comprimidos después de la administración oral; sin embargo, debido al extenso metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad es baja (aprox. 30%) y existen grandes diferencias individuales (11-52%). Se observaron concentraciones plasmáticas máximas de 10,8 y 7,8 ng/mL, en promedio, 2 horas después de la administración de 0,30 mg/kg en niños y adultos, respectivamente. El metilfenidato se elimina del plasma con una semivida media de 2,4 horas en niños y de 2,1 horas en adultos. El aclaramiento sistémico medio aparente después de una dosis oral es de 10,2 y 10,5 l/h/kg en niños y adultos, respectivamente para una dosis de 0,3 mg/kg, y de 0,565 l/h/kg después de una dosis intravenosa del racemato en voluntarios adultos sanos. . Estos datos indican que la farmacocinética del metilfenidato en niños hiperactivos es similar a la de voluntarios adultos sanos. El volumen de distribución aparente de metilfenidato en niños fue de aproximadamente 20 l/kg, con una variabilidad sustancial (11-33 l/kg). El volumen de distribución después de una dosis intravenosa (Vss) es de 2,23 L/kg para el racemato en voluntarios adultos sanos.

Después de la administración oral de metilfenidato, el 78-97 % de la dosis se excreta en la orina y el 1-3 % en las heces en forma de metabolitos dentro de las 48-96 horas. El principal metabolito urinario es el ácido ritalínico (ácido a-fenil-2-piperidina acético, PPAA); El metilfenidato inalterado se excreta en la orina en pequeñas cantidades (

Rol de la Farmacia CHEO

La Sección C.05.010 de las Regulaciones de la División 5 se refiere al patrocinador (es decir, Children's Hospital of Eastern Ontario) con respecto a las Buenas Prácticas Clínicas. La farmacia CHEO tendrá las siguientes obligaciones -en cumplimiento de dicho Reglamento- con respecto a la gestión de medicamentos/placebos: adquisición y dispensación de medicamentos, mantenimiento de inventario y rendición de cuentas y conciliación de registros, etiquetado de la medicación del estudio, almacenamiento de inventario y registros generales. tales como formularios de información del paciente y la creación de carpetas de pacientes. Tenga en cuenta que en la División 5, Health Canada exige que los registros se mantengan durante un período de 25 años, y la farmacia CHEO garantizará el mantenimiento de dichos registros.

Evaluaciones de seguridad y monitoreo de prueba

Evaluaciones de seguridad clínica

Se realizarán las siguientes evaluaciones para determinar la seguridad del clorhidrato de MPH: signos vitales (presión arterial y pulso); seguimiento de efectos/síntomas (lista de verificación de efectos secundarios). Aquellos que informen o muestren efectos secundarios elevados en la presión arterial o la frecuencia cardíaca debido a la dosis de prueba de MPH en la visita de selección clínica, p. 100, o el aumento del pulso en reposo en 20 latidos/minuto desde la lectura inicial se excluirán del estudio. Los efectos secundarios subjetivos se medirán para 21 posibles efectos secundarios (p. ej., dolor de cabeza, náuseas, nerviosismo, etc.) haciendo que los sujetos califiquen la intensidad de sus síntomas utilizando la siguiente escala: 1 = ninguno, 2 = leve, 3 = moderado, 4 = severo. Una enfermera registrada calificada está presente durante toda la sesión. Además, se han implementado planes de emergencia completos en conjunto con el Children's Hospital of Eastern Ontario (p. código azul) y la Universidad de Ottawa en caso de que surja una crisis. Además, se ha dotado a la unidad de investigación de un completo carro de botiquín de primeros auxilios junto con un desfibrilador externo automático en el que se ha formado a todo el personal para su manejo. Todos los empleados también deben mantener un CPR-C válido.

A cada participante se le proporcionará una "tarjeta de inscripción en el estudio" que tendrá el título del estudio, junto con la información de contacto de emergencia del técnico de farmacia de CHEO (en control del cegamiento del estudio) y del investigador calificado (investigador principal-PI). Esta tarjeta actuará como resguardo en caso de que el participante busque ayuda médica de urgencia donde se requiera saber si ha estado tomando fármaco o placebo, actuando así como ayuda en el juicio clínico para suspender el tratamiento. La tarjeta de inscripción también actuará para tratar si/cuando un participante necesita ser desenmascarado del tratamiento.

Gestión y seguimiento de ensayos

administración

La Unidad de Investigación Clínica del Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO-CRU) será el centro coordinador de este estudio y la Universidad de Ottawa será el otro sitio de prueba. El investigador principal y el coordinador del estudio, junto con la farmacia CHEO, serán responsables de las operaciones diarias del ensayo. CHEO-CRU proporcionará a la farmacia de CHEO la tabla de aleatorización y, en consecuencia, serán las únicas personas que no estén cegadas. La aleatorización tendrá lugar una vez que se complete la visita de selección inicial y se determine que el participante es elegible para participar. Por lo tanto, cada participante tendrá las mismas posibilidades de ser aleatorizado al fármaco o al placebo utilizando un programa de números aleatorios generado por computadora por un miembro de la CRU antes de ingresar al día de la prueba Baseline 1.

Interrupción del tratamiento

En el caso de que el sujeto se retire del estudio debido a un EA, el EA se registrará e informará, y el sujeto será seguido y tratado hasta que el parámetro o síntoma anormal se haya resuelto o estabilizado. Depende del médico y de la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad determinar si el EA se resolvió o si alcanzó un estado estable, después de lo cual no es necesario realizar más seguimiento. Se documentará el apoyo a esta determinación. El motivo de la retirada del estudio se registrará en el formulario de informe de caso (CRF) correspondiente. Si se elimina a un sujeto del estudio, continuaremos con el seguimiento programado con el permiso del sujeto. No habrá cambios en el programa de seguimiento, excepto que no se administrará ningún tratamiento/intervención del estudio. Si en algún momento un sujeto ya no desea participar en el seguimiento, o después de la llamada telefónica de seguimiento de tres meses, se completará la participación en el estudio. Si surge nueva evidencia en la literatura que indique que la dosis de nuestro estudio no es segura, se suspenderá el estudio y se ofrecerá a todos los pacientes que reúnan los requisitos el tratamiento más eficaz/más seguro.

Consejo de Supervisión y Seguridad de Datos

La Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB, por sus siglas en inglés) es un grupo independiente de expertos que funcionará de forma independiente y en condiciones de plena competencia con los Investigadores del Estudio y el Comité Directivo del Estudio. Las principales responsabilidades del DSMB son las siguientes:

1. Revise y evalúe los datos acumulados del estudio para la seguridad de los participantes
2. Hacer recomendaciones al Comité Directivo basadas en estas revisiones con respecto a la continuación, modificación o finalización del ensayo.
3. Los miembros de DSMB deben mantener estricta confidencialidad con respecto a todos los resultados de ensayos privilegiados y durante todas las fases de revisión y deliberaciones de DSMB.

4. Ningún miembro del DSMB debe tener una participación directa en la realización del estudio. Ningún miembro debe tener intereses financieros, de propiedad, profesionales o de otro tipo que puedan afectar la toma de decisiones imparcial e independiente por parte del DSMB.

   El DSMB será notificado de todas las reacciones adversas graves e inesperadas a medicamentos y todas las muertes dentro de los 5 días hábiles posteriores al conocimiento del SAE. Es responsabilidad del investigador calificado asegurarse de que el DSMB esté al tanto de toda la nueva información de seguridad relevante para el estudio.

   El DSMB se programará periódicamente y con la frecuencia que sea necesaria. Se realizarán revisiones periódicas anualmente y se centrarán principalmente en cuestiones de seguridad. Un análisis de un tercero designado (preparado por un estadístico del estudio) se entregará al DSMB dos semanas antes de cualquier revisión programada. Antes del inicio del estudio, los miembros de DSMB revisarán los protocolos del estudio, los consentimientos informados, los planes de monitoreo de datos y seguridad y otros documentos relevantes según sea necesario (formularios de informes de casos, manual de procedimientos, etc.). Durante el estudio, los miembros de DSMB revisarán todas las enmiendas al protocolo del estudio.

   Eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (SAE)

   Eventos adversos

   Los eventos adversos (EA) se definen como cualquier síntoma, signo, enfermedad o experiencia que ocurre durante la participación en el estudio, tanto durante el ingreso como en forma ambulatoria. Los resultados clínicos anormales se considerarán eventos adversos si la anomalía:

   • resulta en el retiro del estudio
   • se asocia con signos o síntomas clínicos
   • conduce a un tratamiento adicional o a más pruebas de diagnóstico
   • es considerado por el investigador o la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad como de importancia clínica.

   Evento adverso grave (SAE)

   Un SAE es cualquier evento adverso que a cualquier dosis:

   • resulta en la muerte
   • es potencialmente mortal
   • requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente
   • resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa
   • resulta en una anomalía congénita/defecto de nacimiento
   • otro grave (evento importante)
   • hospitalización prolongada, significativamente más allá de la duración esperada de la estadía
   • eventos médicos importantes

   Las reacciones adversas graves e inesperadas al fármaco son SAE que probablemente estén relacionadas con el fármaco del estudio.

   Se debe ejercer el juicio médico y científico para decidir si la notificación acelerada es apropiada en otras situaciones, como eventos médicos importantes que pueden no poner en peligro la vida de inmediato o provocar la muerte u hospitalización, pero pueden poner en peligro al paciente o pueden requerir una intervención para prevenir uno de los siguientes. eventos enumerados anteriormente.

   Informe de eventos adversos graves

   Qué reportar

   • Cualquier SAE que cumpla con la definición de un evento adverso grave notificable
   • Todos los eventos adversos fatales o que amenazan la vida con una atribución de posible, probable o definitiva

   El investigador patrocinador notificará a Health Canada (Oficina de Ensayos Clínicos) sobre aquellos eventos que cumplan con los requisitos reglamentarios para informes acelerados (es decir, eventos que son AMBOS graves E inesperados), Y que se cree que están relacionados con el protocolo de tratamiento (o para los cuales no se puede descartar una relación causal con el protocolo de tratamiento).

   Se debe presentar informe de Reacción Adversa a Medicamentos (RAM) en los casos:

   • cuando la RAM no sea mortal ni ponga en peligro la vida, dentro de los 15 días posteriores a la toma de conocimiento de la información
   • cuando sea mortal o ponga en peligro la vida, inmediatamente cuando sea posible y, en cualquier caso, dentro de los 7 días posteriores a la toma de conocimiento de la información
   • dentro de los 8 días posteriores a haber informado a Health Canada de la ADR, presentar un informe lo más completo posible que evalúe la importancia y las implicaciones de cualquier hallazgo

   Esto incluye todos los eventos graves que son inesperados y están relacionados (es decir, posiblemente, probablemente o definitivamente) a la terapia de protocolo. Los investigadores deben notificar a sus Juntas de ética de la investigación (REB) y los documentos relacionados con la presentación deben conservarse en la carpeta del estudio en el sitio.

   La presentación de estos eventos a la junta de ética local debe realizarse lo antes posible (dentro de los 30 días) o según los requisitos de la REB local. Las presentaciones de REB con más de 90 días a partir de la fecha de notificación se considerarán morosas y se asignará una deficiencia mayor.

   Los eventos médicos importantes son aquellos que pueden no poner en peligro la vida de inmediato, pero tienen una importancia clínica importante. Pueden poner en peligro al sujeto y pueden requerir intervención para prevenir uno de los otros resultados graves mencionados anteriormente.

   Monitoreo de AE's/SAE's:

   Se capturará cualquier evento adverso que ocurra entre el momento en que un participante del estudio/padre firma el formulario de consentimiento informado y el momento en que completa el seguimiento telefónico (o en el momento de la interrupción anticipada del estudio por cualquier motivo). y grabado. En cada contacto con el sujeto, el investigador (o designado) buscará información sobre eventos adversos mediante preguntas específicas y, según corresponda, mediante examen.

   La intensidad de un EA se evalúa como leve (generalmente de naturaleza transitoria y generalmente sin interferir con las actividades normales), moderada (lo suficientemente molesta como para interferir con las actividades normales) y severa (evita las actividades normales).

   La intensidad clínica máxima de todos los eventos adversos se clasificará como:

   • Leve: signos y síntomas que pueden tolerarse o ignorarse fácilmente.
   • Moderado: Síntomas que causan malestar pero que son tolerables; no se pueden ignorar y afectan la concentración.
   • Severo: Síntomas que afectan la actividad diaria habitual.

   La atribución de todos los eventos adversos se clasificará como:

   • No relacionado con el agente/intervención en investigación

     • No relacionado El EA claramente no está relacionado con la intervención
     • Dudoso No es probable que el EA esté relacionado con la intervención

   • Relacionado con agente/intervención en investigación

     • Posible El EA puede estar relacionado con la intervención
     • Probable El EA probablemente esté relacionado con la intervención
     • Definitivo El EA está claramente relacionado con la intervención

   Una reacción adversa al fármaco (RAM) es cualquier evento médico adverso que el PI determina que probablemente esté relacionado con el fármaco del estudio (atribución de posible, probable o definitivo).

   Factibilidad

   No hay estudios de campo que analicen los efectos del MPH en la ingesta de alimentos (ni como resultado principal ni como resultado secundario). Por lo tanto, nuestra única forma de estimar los tamaños de los efectos es extrapolando nuestros estudios de laboratorio anteriores. En un estudio de laboratorio realizado por los investigadores, se logró un tamaño del efecto de 0,93 en 9 hombres adultos obesos para el resultado primario de ingesta de alimentos con una ingesta calórica media en kilocalorías para MPH (0,5 mg/kg) y placebo de 843,5 + 393,4 y 1095,9 + 271,1, respectivamente. En un segundo estudio en 14 hombres y mujeres adultos de peso normal, se logró un tamaño del efecto de 0,69, favoreciendo a MPH (0,5 mg/kg) para la ingesta de alimentos en una comida buffet ad libitum con una diferencia media en kcal de -133 (1099 para MPH menos 1232 para el placebo), con una desviación estándar de 192,0 kcal para las diferencias pareadas basadas en las pruebas t. Con base en el tamaño del efecto más conservador de .69, sería posible detectar una diferencia significativa en las kcal consumidas durante un período de 60 días entre MPH y placebo usando una prueba t pareada con un alfa de 0.05, potencia de 0.80, con 18 participantes por grupo. Por lo tanto, el plan para incluir 40 participantes por grupo debería permitir a los investigadores observar las tendencias en otras variables del balance de energía (resultado secundario), lo que representa un abandono esperado del 5 al 10%. El plan es ejecutar 3 nuevos participantes/mes, por lo que la parte experimental del estudio debería durar aproximadamente 14 meses.

   Papel de los investigadores/personal

   Philippe Robaey, como investigador principal, es médico y psiquiatra infantil y director de la clínica de TDAH en CHEO. Tiene muchos años de experiencia clínica y de investigación con MPH. El Dr. Robaey será responsable de los aspectos médicos del estudio, como la prescripción del medicamento del estudio en condiciones de doble ciego, así como la supervisión de la evaluación de los signos vitales y los efectos secundarios de MPH. El Dr. Eric Doucet, como co-investigador principal (C0-PI) es profesor titular de cinética humana en la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Ottawa. El Dr. Doucet es un experto en la medición de medidas de balance de energía utilizando los métodos propuestos. El estudio de la población adulta se llevará a cabo en la Unidad de Investigación Metabólica del Comportamiento del Dr. Doucet, donde se realizó nuestro anterior ensayo cruzado MPH, y él supervisará la coordinación y supervisión de los procedimientos de prueba experimental. El Dr. Gary Goldfield, como co-investigador principal (CO-PI), es psicólogo clínico e investigador del Grupo de Investigación de Obesidad y Vida Activa Saludable en el Instituto de Investigación CHEO. Supervisará la evaluación de los criterios de inclusión psiquiátricos evaluados mediante cuestionario y entrevista clínica estructurada, así como la medición del valor reforzante (gratificante) de los alimentos. El Dr. Jameason Cameron, como co-investigador principal, es postdoctorado y coordinador de investigación en CHEO. Tiene una amplia experiencia en estudios de alimentación y pruebas de pérdida de peso, y en medidas de recompensa alimentaria y función olfativa. El Dr. Cameron será responsable de las pruebas diarias y de supervisar al estudiante de doctorado que coordinará el estudio.

   Análisis estadístico

   Las diferencias entre los grupos (MPH vs. placebo) en las variables de ingesta y gasto de energía, así como el peso corporal, la impulsividad, el olfato, el hambre, la saciedad y el valor de refuerzo de los alimentos se evaluarán mediante pruebas t pareadas y análisis de medidas repetidas de varianza (ANOVA). Las hipótesis de los mecanismos que vinculan el MPH y la reducción de la ingesta de alimentos y la pérdida de peso a través de la reducción de la recompensa alimentaria se explorarán utilizando análisis de mediación de regresión múltiple como lo describen Baron y Kenny.

   Gestión de datos

   Todos los datos del "documento fuente" recopilados de las visitas del estudio, excepto los datos que indicarían una asignación aleatoria, se mantendrán en un lugar seguro dentro del Children's Hospital of Eastern Ontario. El investigador verificará que todas las entradas de datos en el CRF sean precisas y correctas. La recopilación de datos es responsabilidad del personal de investigación en el sitio bajo la supervisión del Investigador Principal. Durante el estudio, el investigador mantendrá la documentación completa y precisa del estudio y conservará todos los documentos fuente originales. Todos los eventos adversos serán calificados, evaluados por gravedad y causalidad y revisados ​​por el investigador del sitio. Los registros originales de los sujetos (documentos fuente) se revisarán durante el transcurso del monitoreo para verificar la precisión de los CRF. Esta revisión se llevará a cabo de acuerdo con el plan de monitoreo entre pares. La(s) institución(es) investigador(es) permitirá(n) el monitoreo, las auditorías, la revisión de los REB(s) y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo al proporcionar acceso directo a los datos de origen y la documentación. Los registros médicos (hospital/práctica) de cada paciente deben contener información para proporcionar un medio por el cual se puedan verificar los datos del estudio. La información del paciente recopilada electrónicamente estará disponible para su revisión cuando el sitio del estudio sea monitoreado o auditado. La entrada de estos datos en SPSS será realizada principalmente por el estudiante de doctorado, pero en parte por los co-investigadores principales. A los sujetos se les asignará un número de código para mantener el cegamiento del personal de gestión de datos, con la correspondiente lista de nombres asociados con los códigos de sujetos guardados por el farmacéutico en un archivador seguro. Las bases de datos se almacenarán en un servidor seguro, con respaldo nocturno.

   Plan de publicación

   Al final del segundo año del estudio, los investigadores planean publicar 2 artículos revisados ​​por pares, uno en la revista internacional Physiology and Behavior que destaque los resultados metabólicos secundarios y el otro en el American Journal of Clinical Nutrition, que destaque el resultado principal. de la influencia de MPH en el apetito.

   Consideraciones éticas

   Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las normas canadienses e internacionales de Buenas Prácticas Clínicas y la Ley de Alimentos y Medicamentos de Health Canada, Parte C, División 5, Medicamentos para ensayos clínicos en seres humanos, y en plena conformidad con los principios de la "Declaración de Helsinki". También se seguirán las políticas del instituto de investigación CHEO y los procedimientos operativos estándar. Este protocolo y cualquier enmienda se enviarán a CHEO REB para su aprobación formal para realizar el estudio. La decisión del REB con respecto a la realización del estudio se hará por escrito al investigador. Todos los participantes de este estudio recibirán un formulario de consentimiento y un formulario de asentimiento, si corresponde, que describa este estudio y brinde información suficiente para que los participantes tomen una decisión informada sobre su participación en este estudio. El formulario de consentimiento se enviará con el protocolo para su revisión y aprobación por parte del REB. El consentimiento formal de un participante, utilizando el formulario de consentimiento aprobado por el REB, se obtendrá antes de que ese participante sea sometido a cualquier procedimiento de estudio. El formulario de consentimiento debe estar firmado por el participante o un sustituto legalmente aceptable, y el profesional de investigación designado por el investigador debe obtener el consentimiento.