Gli effetti del metilfenidato sull'assunzione di energia e sul dispendio energetico (MPH)

Obiettivi e ipotesi della ricerca

Primario: l'obiettivo principale di questo studio è esaminare se il metilfenidato (MPH) alla dose di 0,50 mg/kg (non superiore a 100 mg/giorno) può portare a una riduzione sostenuta dell'apporto energetico negli adolescenti e negli adulti obesi. Sulla base dei dati pilota dei ricercatori negli adulti, si prevede che la somministrazione giornaliera di MPH per 60 giorni consecutivi produrrà riduzioni dell'assunzione di cibo (sia in laboratorio che a vita libera) rispetto al placebo, estendendo i nostri risultati precedenti a un periodo più lungo di tempo e agli adolescenti obesi. Prima di iniziare l'intervento, entrambi i gruppi di trattamento MPH e placebo riceveranno consigli sullo stile di vita (linee guida sull'alimentazione e l'esercizio fisico per una vita sana). Le misure di esito primario si baseranno sulle misurazioni convalidate dell'assunzione di energia (nel buffet del pranzo di laboratorio e nel menu alimentare di 3 giorni fuori dal laboratorio).

Obiettivi/ipotesi secondari: Verranno studiati gli effetti dell'MPH su tutte le componenti del dispendio energetico. Sulla base dei dati pilota dei ricercatori, si prevede che dal basale a 60 giorni, l'MPH aumenterà il dispendio energetico totale (TEE) rispetto al placebo, principalmente attraverso un maggiore dispendio energetico a riposo (REE) e gli effetti termici del cibo (TEF). Si ipotizza che dopo l'intervento di 60 giorni il gruppo MPH sperimenterà una riduzione significativamente attenuata del REE rispetto al placebo. Prevediamo che il gruppo MPH perderà peso corporeo a 2 mesi, mentre si prevede che non ci sarà alcun cambiamento nel peso corporeo per il placebo. I ricercatori esploreranno anche gli effetti dell'MPH sulla preferenza e sul consumo di macronutrienti e sul valore gratificante degli snack ad alta densità energetica. Sulla base di risultati precedenti, i ricercatori prevedono che l'MPH ridurrà il consumo di alimenti ad alta densità energetica, ricchi di grassi/zuccheri, ma avrà scarso effetto sul consumo di alimenti a basso contenuto di calorie, grassi o zuccheri. Inoltre, si prevede che la riduzione dell'assunzione di alimenti ad alto contenuto energetico e ad alto contenuto di grassi/zuccheri sarà mediata da riduzioni del valore gratificante del cibo e dell'impulsività, come misurato da simulazioni computerizzate ben validate. Saranno anche esplorati gli effetti di MPH sull'olfatto e si prevede che rispetto al placebo, le persone che assumono MPH avranno una funzione olfattiva ridotta. Si prevede inoltre che il gruppo MPH mostrerà sensazioni di appetito ridotte, ridotto valore gratificante del cibo, ridotta impulsività per gli spuntini e ridotta valutazione dell'appetibilità del cibo rispetto al placebo a 2 mesi.

Progettazione di prova

Il disegno dello studio consisterà in uno studio a 2 bracci paralleli randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I due gruppi di trattamento assegnati in modo casuale consisteranno nella somministrazione di un placebo o MPH a breve durata d'azione due volte al giorno 1 ora prima dei pasti per un periodo di 2 mesi (60 giorni consecutivi). Prima di essere randomizzati nel gruppo placebo o nel gruppo sperimentale (MPH), i soggetti dovranno prima rispondere a un poster di reclutamento, un annuncio sui giornali. Una volta stabilito con lo screening iniziale che il partecipante soddisfa ancora i criteri di inclusione, sarà invitato a recarsi in laboratorio per una visita di screening per determinare se soddisfa i criteri di ammissibilità, per firmare il consenso informato e per assumere una dose di prova di MPH in modo che un infermiere possa monitorare attentamente qualsiasi potenziale effetto collaterale prima di iniziare la somministrazione di 2 volte al giorno di MPH o placebo.

Procedure di prova

Lo studio proposto consisterà in sei visite al laboratorio per un totale di ventiquattro ore, così suddivise: ci sarà una visita iniziale di screening clinico (4 ore), tre giorni di test a misurazioni ripetute (6 ore ciascuno; due al basale e uno a 60 giorni), una visita intermedia (1 ora) e una visita al Lunch Box (10 minuti per ottenere cibo dal laboratorio). I partecipanti in età scolare non dovranno perdere la scuola per partecipare; se necessario, i test potranno essere eseguiti nel corso del fine settimana. Dopo la prima visita di laboratorio e il consenso informato (es. visita di screening clinico), i partecipanti saranno randomizzati alla visita di riferimento 1 a uno dei due gruppi di trattamento per ricevere placebo o MPH due volte al giorno per un periodo di intervento di 2 mesi che inizia alla visita di riferimento 2. Al fine di monitorare il dispendio energetico dell'attività fisica, i partecipanti verranno istruiti a indossare accelerometri per 1 settimana tra la visita di screening in laboratorio e la visita di riferimento 1, e poi di nuovo sotto MPH o placebo per 1 settimana tra la visita a metà e il Giornata di test delle misure ripetute finali. Al termine del giorno di test Baseline 1 (ad es. nessun farmaco o placebo) i partecipanti riceveranno una fornitura di cibo per 3 giorni da cui mangeranno esclusivamente fino al loro ritorno in laboratorio 4 giorni dopo per il giorno del test di misure ripetute di riferimento 2 (ovvero sotto farmaco o placebo). Allo stesso modo, 4 giorni prima della giornata del test finale delle misure ripetute, i partecipanti dovranno nuovamente visitare il laboratorio per la loro visita "Lunch Box" per ottenere la loro scorta di tre giorni di cibo da cui mangeranno esclusivamente. I partecipanti torneranno al laboratorio per completare lo studio al test di misure ripetute finale (giorno 60) il giorno dopo 3 giorni di consumo dalle "lunch box". Per la visita intermedia di 1 ora (al giorno 30) i partecipanti verranno pesati e riporteranno eventuali effetti collaterali percepiti dall'MPH o dal placebo. A questa visita intermedia i partecipanti porteranno il loro contenitore di pillole per verificare la conformità e per ricevere la fornitura finale di 30 giorni di farmaco o placebo. A questo punto ai partecipanti verrà chiesto se hanno iniziato qualsiasi nuovo farmaco o hanno iniziato qualsiasi farmaco da banco come parte del protocollo di monitoraggio della sicurezza dello studio. Una lista di controllo degli effetti collaterali verrà inoltre fornita ai partecipanti al termine della sessione di test di base 2; i partecipanti saranno informati di annotare qualsiasi effetto collaterale percepito ogni notte per i primi 14 giorni di assunzione del farmaco in studio e saranno istruiti a informare il coordinatore dello studio non appena gli effetti collaterali specifici verranno rilevati come Maggiori.

Consenso e screening clinico

Visita di screening iniziale (4 ore)

Prima di iniziare lo studio, si verificherà un incontro tra il coordinatore dello studio e il partecipante al fine di ottenere il consenso e affinché il partecipante possa ingerire una dose di prova di MPH sotto la supervisione di un infermiere. Il coordinatore dello studio contatterà il partecipante per concordare un orario per l'incontro di circa 4 ore. Il peso e l'altezza (quindi BMI) saranno misurati all'arrivo. Il partecipante dovrà quindi rispondere a questionari, ad es. la Wender-Utah Rating Scale (per valutare i tratti compatibili con l'ADHD), il Beck Depression Inventory (per valutare i sintomi depressivi), il "Three-Factor Eating Questionnaire" (per valutare lo stile alimentare) e il Drug Abuse Screening Test (per garantire che non problema di droga sottostante). Se il partecipante è una donna, non può essere incinta per essere inclusa nello studio; pertanto verrà somministrato un test di gravidanza e se si determina che sono incinte verranno indirizzate a visitare il proprio medico di famiglia ed escluse dallo studio. Se idoneo, al partecipante verrà chiesto di leggere e firmare il modulo di consenso. I partecipanti idonei vedranno quindi un infermiere che somministrerà tutte le misure delineate nel Case Report Form, ad esempio un esame fisico, una valutazione della storia medica, segni vitali di base, elettrocardiogramma (ECG), ecc. L'infermiere somministrerà quindi una dose di prova di 0,5 mg/kg di MPH e per un periodo di tre ore dopo l'ingestione di MPH l'infermiere monitorerà attentamente qualsiasi potenziale effetto collaterale del farmaco misurando la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e seguendo una lista di controllo dettagliata degli effetti collaterali. Se in qualsiasi momento il partecipante valuta e degli effetti collaterali come "Proibitivi", allora sarà escluso dallo studio. Il partecipante sarà inoltre escluso dall'ingresso nello studio se dimostra un ECG sistolico anormale o se la pressione arteriosa supera la lettura di base di 20 mmHg o se la pressione arteriosa diastolica supera la lettura di base di 10 mmHg, BP> 160/100 o polso a riposo aumentato di 20 battiti/minuto dalla linea di base. Nell'ambito della valutazione completa della sicurezza per determinare l'idoneità, il file di dati ECG raccolto verrà archiviato tramite un disco rigido esterno USB e quindi inviato alla cardiologia CHEO per essere letto da un cardiologo. Una volta stabilito dal cardiologo che il ritmo dell'ECG è normale, sia il cardiologo che il QI firmeranno il modulo Case Report, indicando che il partecipante è idoneo all'arruolamento. Se la lettura dell'ECG determina che il partecipante non è idoneo, verrà chiamato dal coordinatore dello studio e informato dei risultati incidentali e successivamente informato di visitare il proprio medico di famiglia per il follow-up. Il partecipante può portare a casa il modulo di consenso per studiarne ulteriormente il contenuto prima di firmarlo. Prima di lasciare la visita di screening iniziale, i partecipanti verranno istruiti su come allacciarsi un accelerometro omnidirezionale e su come compilare il foglio di registro che raccoglie informazioni su quando i monitor vengono indossati e quando vengono tolti, che è necessario per valutare il tempo di usura per un periodo di sette giorni. Ai partecipanti verrà chiesto di restituire gli accelerometri alla loro prossima visita, Baseline 1.

Consenso libero ed informato

Durante la visita di screening iniziale, se un candidato soddisfa i criteri di inclusione, il coordinatore spiegherà al soggetto il protocollo di ricerca. Questo sarà fatto per spiegare in dettaglio i requisiti del protocollo e per rispondere a tutte le domande dei potenziali partecipanti. Se i potenziali partecipanti sono ancora interessati a partecipare allo studio, il coordinatore distribuirà, spiegherà e risponderà alle domande relative al modulo di consenso al partecipante. Al partecipante verrà quindi chiesto di firmare la lettera di consenso informato.

Descrizione del prodotto sperimentale attivo

Il pms-METILFENIDATO (metilfenidato cloridrato) è un racemato costituito da una miscela 1:1 di d-metilfenidato (d-MPH) e l-metilfenidato (l-MPH). pms-METILFENIDATO è un blando stimolante del sistema nervoso centrale con effetti più importanti sulle attività mentali rispetto a quelle motorie. La modalità di azione nell'uomo non è completamente compresa, ma si ritiene che i suoi effetti stimolanti siano dovuti alla stimolazione corticale e possibilmente alla stimolazione del sistema di attivazione reticolare. Non ci sono né prove specifiche che stabiliscano chiaramente il meccanismo mediante il quale il metilfenidato produce i suoi effetti mentali e comportamentali nei bambini, né prove conclusive riguardo a come questi effetti siano correlati alla condizione del sistema nervoso centrale (SNC). Il metilfenidato cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito dalle compresse dopo somministrazione orale; tuttavia, a causa dell'esteso metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità è bassa (ca. 30%) ed esistono grandi differenze individuali (11-52%). Concentrazioni plasmatiche di picco di 10,8 e 7,8 ng/ml sono state osservate, in media, 2 ore dopo la somministrazione di 0,30 mg/kg nei bambini e negli adulti, rispettivamente. Il metilfenidato viene eliminato dal plasma con un'emivita media di 2,4 ore nei bambini e di 2,1 ore negli adulti. La clearance sistemica media apparente dopo una dose orale è di 10,2 e 10,5 L/h/kg nei bambini e negli adulti, rispettivamente per una dose di 0,3 mg/kg, e di 0,565 L/h/kg dopo una dose endovenosa del racemo in volontari adulti sani. . Questi dati indicano che la farmacocinetica del metilfenidato nei bambini iperattivi è simile a quella dei volontari adulti sani. Il volume apparente di distribuzione del metilfenidato nei bambini era di circa 20 L/kg, con una sostanziale variabilità (11-33 L/kg). Il volume di distribuzione dopo una dose endovenosa (Vss) è di 2,23 L/kg per il racemo in volontari adulti sani.

Dopo somministrazione orale di metilfenidato, il 78-97% della dose viene escreto nelle urine e l'1-3% nelle feci sotto forma di metaboliti entro 48-96 ore. Il principale metabolita urinario è l'acido ritalinico (a-fenil-2-piperidina acido acetico, PPAA); il metilfenidato immodificato viene escreto nelle urine in piccole quantità (

Ruolo della Farmacia CHEO

La Sezione C.05.010 del Regolamento della Divisione 5 riguarda i diritti dello sponsor (ovvero Children's Hospital of Eastern Ontario) in materia di buona pratica clinica. La farmacia CHEO avrà i seguenti obblighi, in conformità a detto Regolamento, in relazione alla gestione del farmaco/placebo: acquisizione e distribuzione del farmaco, mantenimento dell'inventario e responsabilità e riconciliazione dei registri, etichettatura del farmaco oggetto dello studio, archiviazione dell'inventario e registri generali come i moduli informativi per i pazienti e la creazione di raccoglitori per i pazienti. Si noti che nella Divisione 5, Health Canada impone che i registri debbano essere conservati per un periodo di 25 anni e la farmacia CHEO garantirà il mantenimento di tale tenuta dei registri.

Valutazioni di sicurezza e monitoraggio delle prove

Valutazioni di sicurezza clinica

Verranno eseguite le seguenti valutazioni per determinare la sicurezza di MPH cloridrato: segni vitali (pressione sanguigna e polso); monitoraggio degli effetti/sintomi (lista di controllo degli effetti collaterali). Coloro che segnalano o mostrano un aumento della pressione sanguigna o degli effetti collaterali della frequenza cardiaca dal dosaggio del test di MPH alla visita di screening clinico, ad es. 100, o il polso a riposo aumentato di 20 battiti/minuto rispetto alla lettura di base sarà escluso dallo studio. Gli effetti collaterali soggettivi saranno misurati per 21 potenziali effetti collaterali (ad esempio, mal di testa, nausea, nervosismo, ecc.) chiedendo ai soggetti di valutare l'intensità dei loro sintomi utilizzando la seguente scala: 1 = nessuno, 2 = lieve, 3 = moderato, 4 = grave. Un infermiere qualificato è presente durante l'intera sessione. Inoltre, in collaborazione con il Children's Hospital of Eastern Ontario sono stati implementati piani di emergenza completi (ad es. codice blu) e l'Università di Ottawa in caso di crisi. Inoltre, l'unità di ricerca è stata dotata di un carrello di primo soccorso completo insieme a un defibrillatore automatico esterno in cui tutti i dipendenti sono stati formati per operare. Tutti i dipendenti sono inoltre tenuti a mantenere un CPR-C valido.

Ad ogni partecipante verrà fornita una "scheda di iscrizione allo studio" che riporterà il titolo dello studio, insieme alle informazioni di contatto di emergenza per il tecnico farmaceutico CHEO (che controlla l'accecamento dello studio) e per il Qualified Investigator (Principal Investigator-PI). Questa carta fungerà da salvaguardia se il partecipante cerca assistenza medica di emergenza dove è richiesto di sapere se ha assunto farmaci o placebo, agendo così come un aiuto nel giudizio clinico per interrompere il trattamento. La scheda di iscrizione servirà anche a tracciare se/quando un partecipante deve essere reso cieco al trattamento.

Gestione e monitoraggio dei processi

Gestione

Il Children's Hospital of Eastern Ontario Clinical Research Unit (CHEO-CRU) sarà il centro di coordinamento per questo studio e l'Università di Ottawa sarà l'altro sito di test. Il ricercatore principale e il coordinatore dello studio, insieme alla farmacia CHEO, saranno responsabili delle operazioni quotidiane dello studio. CHEO-CRU fornirà alla farmacia CHEO la tabella di randomizzazione e di conseguenza saranno le uniche persone non in cieco. La randomizzazione avrà luogo una volta completata la visita di screening iniziale e stabilito che il partecipante è idoneo a partecipare. Pertanto, ogni partecipante avrà la stessa possibilità di essere randomizzato al farmaco o al placebo utilizzando un programma di numeri casuali generato dal computer da un membro della CRU prima di entrare nel giorno del test di riferimento 1.

Interruzione del trattamento

Nel caso in cui il soggetto venga ritirato dallo studio a causa di un evento avverso, l'evento avverso verrà registrato e segnalato e il soggetto verrà seguito e trattato fino a quando il parametro o il sintomo anormale non si sarà risolto o stabilizzato. Spetta al medico e al Data & Safety Monitoring Board stabilire che l'AE sia stato risolto o che abbia raggiunto uno stato stabile, dopodiché non è necessario alcun ulteriore follow-up. Il supporto per questa determinazione sarà documentato. Il motivo del ritiro dallo studio sarà registrato sull'apposito case report form (CRF). Se un soggetto viene rimosso dallo studio, continueremo il follow-up programmato con il permesso del soggetto. Non ci saranno modifiche al programma di follow-up, ad eccezione del fatto che non verrà somministrato alcun trattamento/intervento in studio. Se in qualsiasi momento un soggetto non desidera più partecipare al follow-up, o dopo la telefonata di follow-up di tre mesi, la partecipazione allo studio sarà completa. Se nella letteratura emergeranno nuove prove per indicare che il dosaggio del nostro studio non è sicuro, lo studio verrà interrotto e a tutti gli ulteriori pazienti idonei verrà offerto il trattamento più efficace/più sicuro.

Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati

Il Data and Safety Monitoring Board (DSMB) è un gruppo indipendente di esperti che funzionerà in modo indipendente ea debita distanza dagli investigatori dello studio e dal comitato direttivo dello studio. Le principali responsabilità del DSMB sono le seguenti:

1. Rivedere e valutare i dati dello studio accumulati per la sicurezza dei partecipanti
2. Formulare raccomandazioni al Comitato Direttivo sulla base di queste revisioni in merito alla prosecuzione, modifica o cessazione dello studio
3. I membri del DSMB devono mantenere la massima riservatezza riguardo a tutti i risultati di studi privilegiati e durante tutte le fasi della revisione e delle deliberazioni del DSMB.

4. Nessun membro del DSMB dovrebbe avere un coinvolgimento diretto nella conduzione dello studio. Nessun membro dovrebbe avere interessi finanziari, proprietari, professionali o di altro tipo che possano influenzare il processo decisionale imparziale e indipendente del DSMB.

   Il DSMB verrà informato di tutte le gravi reazioni avverse inattese al farmaco e di tutti i decessi entro 5 giorni lavorativi dalla conoscenza del SAE. È responsabilità dello sperimentatore qualificato garantire che il DSMB sia informato di tutte le nuove informazioni sulla sicurezza rilevanti per lo studio.

   Il DSMB sarà programmato su base regolare e con la frequenza necessaria. Le revisioni periodiche saranno condotte annualmente e si concentreranno principalmente sui problemi di sicurezza. Un'analisi di terze parti designata (preparata da uno statistico dello studio) verrà consegnata al DSMB due settimane prima di qualsiasi revisione programmata. Prima dell'inizio dello studio, i membri del DSMB esamineranno i protocolli dello studio, i consensi informati, i piani di monitoraggio dei dati e della sicurezza e altri documenti pertinenti secondo necessità (moduli di segnalazione dei casi, manuale delle procedure, ecc.). Durante lo studio, i membri del DSMB esamineranno tutti gli emendamenti al protocollo dello studio.

   Eventi avversi (EA) ed eventi avversi gravi (SAE)

   Eventi avversi

   Gli eventi avversi (AE) sono definiti come qualsiasi sintomo, segno, malattia o esperienza che si verifica durante la partecipazione allo studio, inclusi sia durante il ricovero che in regime ambulatoriale. Risultati clinici anormali saranno considerati eventi avversi se l'anomalia:

   • comporta il ritiro dallo studio
   • è associato a segni o sintomi clinici
   • porta a un trattamento aggiuntivo o a ulteriori test diagnostici
   • è considerato clinicamente rilevante dallo sperimentatore o dal Data & Safety Monitoring Board.

   Evento avverso grave (SAE)

   Un SAE è qualsiasi evento avverso che a qualsiasi dose:

   • provoca la morte
   • è in pericolo di vita
   • richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente
   • provoca invalidità o incapacità persistenti o significative
   • risulta in un'anomalia congenita/difetto alla nascita
   • altro grave (evento importante)
   • ricovero ospedaliero prolungato, significativamente oltre la durata prevista della degenza
   • importanti eventi medici

   Le reazioni avverse gravi inattese al farmaco sono eventi avversi gravi che possono essere correlati al farmaco in studio.

   Il giudizio medico e scientifico dovrebbe essere esercitato nel decidere se la segnalazione accelerata sia appropriata in altre situazioni come eventi medici importanti che potrebbero non essere immediatamente pericolosi per la vita o provocare la morte o il ricovero in ospedale, ma possono mettere a repentaglio il paziente o possono richiedere un intervento per prevenire uno dei eventi sopra elencati.

   Segnalazione di eventi avversi gravi

   Cosa segnalare

   • Qualsiasi SAE che soddisfi la definizione di evento avverso grave segnalabile
   • Tutti gli eventi avversi pericolosi per la vita o fatali con un'attribuzione di possibile, probabile o definita

   Lo Sponsor Investigator informerà Health Canada (Office of Clinical Trials) per quegli eventi che soddisfano i requisiti normativi per la segnalazione accelerata, (ad es. eventi SIA gravi CHE imprevisti) E che si pensa siano correlati al trattamento protocollare (o per i quali non si può escludere una relazione causale con il trattamento protocollare).

   La segnalazione di reazione avversa da farmaci (ADR) deve essere presentata nei casi:

   • se l'ADR non è né fatale né pericolosa per la vita, entro 15 giorni dopo essere venuto a conoscenza delle informazioni
   • in caso di morte o pericolo di vita, immediatamente ove possibile e, in ogni caso, entro 7 giorni dalla conoscenza dell'informazione
   • entro 8 giorni dopo aver informato Health Canada dell'ADR, presentare un rapporto il più completo possibile, contenente una valutazione dell'importanza e dell'implicazione di eventuali risultati

   Ciò include tutti gli eventi gravi che sono imprevisti e correlati (ad es. possibilmente, probabilmente o sicuramente) al protocollo terapeutico. Gli investigatori devono informare i loro Research Ethics Board (REB) e i documenti relativi alla presentazione devono essere conservati nel raccoglitore dello studio in loco.

   La presentazione di questi eventi al comitato etico locale dovrebbe essere effettuata il prima possibile (entro 30 giorni) o secondo i requisiti REB locali. Le presentazioni REB superiori a 90 giorni dalla data di notifica saranno considerate inadempienti e verrà assegnata una grave carenza.

   Gli eventi medici importanti sono quelli che potrebbero non essere immediatamente pericolosi per la vita, ma sono chiaramente di grande significato clinico. Possono mettere a rischio il soggetto e possono richiedere un intervento per prevenire uno degli altri gravi esiti sopra indicati.

   Monitoraggio di AE/SAE:

   Qualsiasi evento avverso che si verifica tra il momento in cui un partecipante allo studio/genitore firma il modulo di consenso informato e il momento in cui completa il follow-up telefonico (o al momento dell'interruzione anticipata del soggetto dallo studio per qualsiasi motivo) verrà registrato e registrato. Ad ogni contatto con il soggetto, lo sperimentatore (o designato) cercherà informazioni sugli eventi avversi mediante domande specifiche e, se del caso, mediante esame.

   L'intensità di un evento avverso è valutata come lieve (solitamente di natura transitoria e generalmente non interferente con le normali attività), moderata (sufficientemente fastidiosa da interferire con le normali attività) e grave (impedisce le normali attività).

   L'intensità clinica massima di tutti gli eventi avversi sarà classificata come:

   • Lieve: segni e sintomi che possono essere facilmente tollerati o ignorati.
   • Moderato: sintomi che causano disagio ma sono tollerabili; non possono essere ignorati e influenzano la concentrazione.
   • Grave: sintomi che influenzano la normale attività quotidiana.

   L'attribuzione di tutti gli eventi avversi sarà classificata come:

   • Non correlato all'agente/intervento sperimentale

     • Non correlato L'EA non è chiaramente correlato all'intervento
     • Dubbio È improbabile che l'EA sia correlato all'intervento

   • Relativo all'agente/intervento sperimentale

     • Possibile L'EA può essere correlato all'intervento
     • Probabile L'evento avverso è probabilmente correlato all'intervento
     • Definito L'EA è chiaramente correlato all'intervento

   Una reazione avversa al farmaco (ADR) è qualsiasi evento medico sfavorevole che il PI determina sia probabilmente correlato al farmaco in studio (attribuzione di possibile, probabile o definito).

   Fattibilità

   Non ci sono studi sul campo che esaminino gli effetti dell'MPH sull'assunzione di cibo (né come esito principale né come esito secondario). Pertanto, il nostro unico modo per stimare le dimensioni degli effetti è l'estrapolazione dai nostri precedenti studi di laboratorio. In uno studio di laboratorio condotto dai ricercatori, è stata raggiunta una dimensione dell'effetto di 0,93 in 9 maschi adulti obesi per l'esito primario dell'assunzione di cibo con apporto energetico medio in chilocalorie per MPH (0,5 mg/kg) e placebo di 843,5 + 393,4 e 1095,9 + 271,1, rispettivamente. In un secondo studio su 14 maschi e femmine adulti di peso normale, è stata raggiunta una dimensione dell'effetto di 0,69, favorendo MPH (0,5 mg/kg) per l'assunzione di cibo in un pasto a buffet ad libitum con una differenza media in kcal di -133 (1099 per MPH meno 1232 per il placebo), con una deviazione standard di 192,0 kcal per le differenze appaiate basate sui t-test. Sulla base della dimensione dell'effetto più conservativa di 0,69, sarebbe possibile rilevare una differenza significativa nelle kcal consumate in un periodo di 60 giorni tra MPH e placebo utilizzando un t-test accoppiato con un alfa di 0,05, potenza di 0,80, con 18 partecipanti per gruppo. Pertanto, il piano per includere 40 partecipanti per gruppo dovrebbe consentire ai ricercatori di esaminare le tendenze su altre variabili del bilancio energetico (risultato secondario), rappresentando un abbandono previsto del 5-10%. Il piano è di gestire 3 nuovi partecipanti al mese, quindi la parte sperimentale dello studio dovrebbe durare circa 14 mesi.

   Ruolo degli investigatori/personale

   Philippe Robaey, in qualità di ricercatore principale, è un medico e psichiatra infantile e direttore della clinica ADHD presso CHEO. Ha molti anni di esperienza clinica e di ricerca con MPH. Il dottor Robaey sarà responsabile degli aspetti medici dello studio, come la prescrizione del farmaco in studio in condizioni di doppio cieco, nonché la supervisione della valutazione dei segni vitali e degli effetti collaterali dell'MPH. Il Dr. Eric Doucet, in qualità di Co-Principal Investigator (C0-PI) è Professore Ordinario di Cinetica Umana presso l'Università di Ottawa, Facoltà di Scienze della Salute. Il Dr. Doucet è un esperto nella misurazione delle misure di bilancio energetico utilizzando i metodi proposti. Lo studio della popolazione adulta sarà condotto nell'Unità di ricerca sul metabolismo comportamentale del Dr. Doucet, dove è stato condotto il nostro precedente test di cross-over MPH, e supervisionerà il coordinamento e la supervisione delle procedure di test sperimentali. Il Dr. Gary Goldfield, in qualità di Co-Principal Investigator (CO-PI), è uno psicologo clinico e ricercatore presso l'Healthy Active Living and Obesity Research Group presso il CHEO Research Institute. Supervisionerà la valutazione dei criteri di inclusione psichiatrica valutati mediante questionario e colloquio clinico strutturato, nonché la misurazione del valore rinforzante (gratificante) del cibo. Il dottor Jameason Cameron, in qualità di ricercatore co-principale, è un postdoc e coordinatore della ricerca presso CHEO. Ha una vasta esperienza con studi sull'alimentazione e prove sulla perdita di peso e misure di ricompensa del cibo e funzione dell'olfatto. Il dottor Cameron sarà responsabile dei test quotidiani e della supervisione dello studente di dottorato che coordinerà lo studio.

   Analisi statistica

   Le differenze tra i gruppi (MPH vs. placebo) nelle variabili di assunzione e dispendio energetico, così come il peso corporeo, l'impulsività, l'olfatto, la fame, la sazietà e il valore rinforzante del cibo saranno valutate mediante t-test appaiati e analisi di misure ripetute di varianza (ANOVA). Le ipotesi dei meccanismi che collegano l'MPH e la riduzione dell'assunzione di cibo e la perdita di peso attraverso una riduzione della ricompensa alimentare saranno esplorate utilizzando analisi di mediazione di regressione multipla come descritto da Baron e Kenny.

   Gestione dei dati

   Tutti i dati del "documento di origine" raccolti dalle visite di studio, ad eccezione dei dati che indicherebbero l'assegnazione della randomizzazione, saranno conservati in un luogo sicuro all'interno del Children's Hospital of Eastern Ontario. L'investigatore verificherà che tutti i dati inseriti nel CRF siano accurati e corretti. La raccolta dei dati è responsabilità del personale di ricerca presso il sito sotto la supervisione del Principal Investigator. Durante lo studio lo sperimentatore manterrà la documentazione completa e accurata per lo studio e conserverà tutti i documenti di origine originali. Tutti gli eventi avversi saranno classificati, valutati in base alla gravità e alla causalità e rivisti dallo sperimentatore del sito. Le registrazioni originali dei soggetti (documenti di origine) saranno esaminate nel corso del monitoraggio per verificare l'accuratezza delle CRF. Questa revisione sarà condotta secondo il piano di monitoraggio tra pari. La(e) istituzione(i) dello(i) Investigatore(i) consentirà(i) il monitoraggio, gli audit, la(e) revisione(i) dei REB e le ispezioni regolamentari relative alla sperimentazione fornendo accesso diretto ai dati di origine e alla documentazione. Le cartelle cliniche (ospedale/ambulatorio) di ogni paziente devono contenere informazioni per fornire un mezzo attraverso il quale i dati dello studio possono essere verificati. Le informazioni sui pazienti raccolte elettronicamente saranno disponibili per la revisione quando il sito dello studio sarà monitorato o verificato. L'inserimento di questi dati in SPSS sarà effettuato principalmente dal dottorando, ma in parte dai co-Principal investigators. Ai soggetti verrà assegnato un numero di codice per mantenere l'accecamento al personale addetto alla gestione dei dati, con il corrispondente elenco di nomi associati ai codici dei soggetti conservati dal farmacista in un archivio sicuro. I database verranno archiviati su un server sicuro, con backup notturno.

   Piano di pubblicazione

   Entro la fine del secondo anno dello studio, i ricercatori hanno in programma di pubblicare 2 articoli di revisione paritaria, uno sulla rivista internazionale Physiology and Behaviour che evidenzia gli esiti metabolici secondari e l'altro sull'American Journal of Clinical Nutrition, evidenziando l'esito principale dell'influenza di MPH sull'appetito.

   Considerazioni etiche

   Questo studio sarà condotto secondo gli standard canadesi e internazionali di Good Clinical Practice e Health Canada, Food and Drug Act, Part C, Division 5, Drugs for Clinical Trials Involving Human Subjects, e in piena conformità con i principi della "Dichiarazione di Helsinki". Saranno seguite anche le politiche dell'istituto di ricerca CHEO e le procedure operative standard. Questo protocollo e gli eventuali emendamenti saranno sottoposti al CHEO REB per l'approvazione formale per condurre lo studio. La decisione del REB in merito alla conduzione dello studio sarà presa per iscritto allo sperimentatore. A tutti i partecipanti a questo studio verrà fornito un modulo di consenso e un modulo di assenso se applicabile, descrivendo questo studio e fornendo informazioni sufficienti affinché i partecipanti possano prendere una decisione informata sulla loro partecipazione a questo studio. Il modulo di consenso sarà inviato con il protocollo per la revisione e l'approvazione da parte del REB. Il consenso formale di un partecipante, utilizzando il modulo di consenso approvato dal REB, sarà ottenuto prima che quel partecipante venga sottoposto a qualsiasi procedura di studio. Il modulo di consenso deve essere firmato dal partecipante o da un surrogato legalmente accettabile e dal professionista della ricerca designato dallo sperimentatore che ottiene il consenso.