Os efeitos do metilfenidato na ingestão e gasto de energia (MPH)

Objetivos de pesquisa e hipóteses

Primário: O objetivo principal deste estudo é examinar se o metilfenidato (MPH) na dose de 0,50 mg/kg (não excedendo 100 mg/dia) pode levar a uma redução sustentada na ingestão de energia em adolescentes e adultos obesos. Com base nos dados piloto dos investigadores em adultos, prevê-se que a administração diária de MPH por 60 dias consecutivos produzirá reduções na ingestão de alimentos (tanto no laboratório quanto na vida livre) em comparação com o placebo, estendendo nossas descobertas anteriores a um período mais longo de tempo e para adolescentes obesos. Antes de iniciar a intervenção, os grupos de tratamento com MPH e placebo receberão conselhos sobre estilo de vida (orientações alimentares e de exercícios para uma vida saudável). As medidas de resultados primários se basearão nas medições validadas de ingestão de energia (no bufê de almoço do laboratório e no menu de comida de 3 dias fora do laboratório).

Objetivos/hipóteses secundárias: Os efeitos do MPH em todos os componentes do gasto energético serão investigados. Com base nos dados piloto dos investigadores, prevê-se que, desde a linha de base até 60 dias, o MPH aumentará o gasto energético total (TEE) quando comparado ao placebo, principalmente por meio de maior gasto energético em repouso (REE) e efeitos térmicos dos alimentos (TEF). Supõe-se que, após a intervenção de 60 dias, o grupo MPH experimentará uma redução significativamente atenuada no REE em comparação com o placebo. Prevemos que o grupo MPH perderá peso corporal em 2 meses, ao passo que prevê-se que não haverá alteração no peso corporal para o placebo. Os pesquisadores também explorarão os efeitos do MPH na preferência e consumo de macronutrientes e no valor recompensador de lanches densos em energia. Com base em descobertas anteriores, os pesquisadores preveem que o MPH reduzirá o consumo de alimentos densos em energia e com alto teor de gordura/açúcar, mas terá pouco efeito no consumo de alimentos com baixo teor de calorias, gorduras ou açúcares. Além disso, prevê-se que a redução na ingestão de alimentos densos em energia e com alto teor de gordura/açúcar será mediada por reduções no valor recompensador dos alimentos e na impulsividade medida por simulações computadorizadas bem validadas. Também serão explorados os efeitos do MPH no olfato e prevê-se que, em comparação com o placebo, os indivíduos que tomam MPH terão uma função olfativa reduzida. Prevê-se também que o grupo MPH apresentará sensações de apetite reduzidas, valor recompensador reduzido dos alimentos, impulsividade reduzida para lanches e classificações de palatabilidade reduzidas dos alimentos em comparação com o placebo em 2 meses.

Projeto de teste

O desenho do estudo consistirá em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 2 braços paralelos. Os dois grupos de tratamento designados aleatoriamente consistirão na administração de um placebo ou MPH de ação curta duas vezes ao dia 1 hora antes das refeições por um período de 2 meses (60 dias consecutivos). Antes de serem randomizados para o grupo placebo ou para o grupo experimental (MPH), os indivíduos primeiro tiveram que responder a um cartaz de recrutamento, anúncio de jornal. Assim que for determinado com essa triagem inicial que o participante ainda atende aos critérios de inclusão, ele será convidado a comparecer ao laboratório para uma visita de triagem para determinar se atende aos critérios de elegibilidade, assinar o consentimento informado e tomar uma dose de teste de MPH para que uma enfermeira monitore de perto quaisquer efeitos colaterais potenciais antes de iniciar a dosagem de 2 vezes ao dia de MPH ou placebo.

Procedimentos de teste

O estudo proposto consistirá em seis visitas ao laboratório para um total de vinte e quatro horas, da seguinte forma: haverá uma visita inicial de triagem clínica (4 horas), três dias de teste de medidas repetidas (6 horas cada; dois na linha de base e um aos 60 dias), uma visita intermediária (1h) e uma visita à lancheira (10 minutos para obter alimentos fora do laboratório). Os participantes em idade escolar não precisarão faltar à escola para participar; se necessário, os testes poderão ser realizados ao longo do fim de semana. Após a visita inicial ao laboratório e consentimento informado (ou seja, visita de triagem clínica), os participantes serão randomizados na visita da linha de base 1 para um dos dois grupos de tratamento para receber placebo ou MPH duas vezes ao dia por um período de intervenção de 2 meses que começa na visita da linha de base 2. A fim de rastrear o gasto energético da atividade física, os participantes serão instruídos a usar acelerômetros por 1 semana entre a visita de triagem no laboratório e a visita de linha de base 1 e, novamente, sob MPH ou placebo por 1 semana entre a visita intermediária e a Dia final do teste de medidas repetidas. Ao sair do dia de teste da linha de base 1 (ou seja, nenhum medicamento ou placebo) os participantes receberão um suprimento de alimentos para 3 dias, dos quais comerão exclusivamente até retornarem ao laboratório 4 dias depois para o dia do teste de medidas repetidas da linha de base 2 (ou seja, sob medicamento ou placebo). Da mesma forma, 4 dias antes do dia final do teste de medidas repetidas, os participantes terão novamente que visitar o laboratório para sua visita "Lancheira" para obter o suprimento de três dias de alimentos dos quais comerão exclusivamente. Os participantes retornarão ao laboratório para concluir o estudo no dia final (dia 60) do teste de medidas repetidas após 3 dias de alimentação das "Lancheiras". Para a visita intermediária de 1 hora (no dia 30), os participantes serão pesados ​​e relatarão quaisquer efeitos colaterais percebidos do MPH ou placebo. Nesta visita intermediária, os participantes trarão seus recipientes de comprimidos para verificar a conformidade e receber o suprimento final de medicamento ou placebo para 30 dias. Nesse momento, os participantes serão questionados se iniciaram algum novo medicamento ou se iniciaram qualquer medicamento de venda livre como parte do protocolo de monitoramento de segurança do estudo. Uma lista de verificação de efeitos colaterais também será fornecida aos participantes ao sair da sessão de teste de linha de base 2; os participantes serão informados para observar quaisquer efeitos colaterais percebidos todas as noites durante os primeiros 14 dias sob o medicamento do estudo e serão instruídos a notificar o coordenador do estudo assim que os efeitos colaterais específicos forem observados como Principais.

Consentimento e triagem clínica

Visita de Triagem Inicial (4 horas)

Antes de iniciar o estudo, ocorrerá uma reunião entre o coordenador do estudo e o participante para obter o consentimento e para que o participante ingira uma dose teste de MPH sob a supervisão de uma enfermeira. O coordenador do estudo entrará em contato com o participante para marcar um horário para o encontro de aproximadamente 4 horas. O peso e a altura (portanto, o IMC) serão medidos na chegada. O participante terá então que responder a questionários, por ex. a Wender-Utah Rating Scale (para avaliar traços compatíveis com TDAH), o Inventário de Depressão de Beck (para avaliar sintomas depressivos), o "Questionário de Alimentação de Três Fatores" (para avaliar o estilo de alimentação) e o Teste de Triagem de Abuso de Drogas (para garantir problema de drogas subjacente). Se a participante for do sexo feminino, ela não pode estar grávida para ser incluída no estudo; assim, um teste de gravidez será administrado e, se for determinado que estão grávidas, elas serão encaminhadas para visitar seu médico de família e excluídas do estudo. Se elegível, o participante será solicitado a ler e assinar o formulário de consentimento. Os participantes elegíveis irão consultar uma enfermeira que administrará todas as medidas descritas no Formulário de Relato de Caso, por exemplo, um exame físico, avaliação do histórico médico, sinais vitais basais, eletrocardiograma (ECG), etc. A enfermeira então administrará uma dose de teste de 0,5 mg/kg de MPH e por um período de três horas após a ingestão de MPH, a enfermeira monitorará de perto quaisquer efeitos colaterais potenciais da droga medindo a frequência cardíaca, a pressão sanguínea e medindo seguindo uma lista de verificação detalhada dos efeitos colaterais. Se em algum momento o participante classificar os efeitos colaterais como "Proibitivos", ele será excluído do estudo. O participante também será excluído de entrar no estudo se demonstrar um ECG sistólico anormal ou se a pressão arterial exceder a leitura da linha de base em 20 mmHg ou se a pressão arterial diastólica exceder a leitura da linha de base em 10 mmHg, PA > 160/100 ou pulso em repouso aumentado em 20 batimentos/minuto a partir da linha de base. Como parte da avaliação de segurança abrangente para determinar a elegibilidade, o arquivo de dados de ECG coletado será armazenado em um disco rígido externo USB e enviado à cardiologia CHEO para ser lido por um cardiologista. Assim que for determinado pelo cardiologista que o ritmo do ECG está normal, tanto o cardiologista quanto o QI assinarão o formulário de Relato de Caso, indicando que o participante é elegível para inscrição. Se for determinado pela leitura do ECG que o participante não é elegível, ele será chamado pelo coordenador do estudo e informado sobre os achados incidentais e posteriormente informado para visitar seu médico de família para acompanhamento. O participante pode trazer o formulário de consentimento para casa para estudar seu conteúdo antes de assiná-lo. Antes de sair da visita de triagem inicial, os participantes serão instruídos sobre como colocar um acelerômetro omnidirecional e como preencher a folha de registro que reúne informações sobre quando os monitores são usados ​​e quando são retirados, o que é necessário para avaliar o tempo de uso por um período de sete dias. Os participantes serão instruídos a devolver os acelerômetros em sua próxima visita, Linha de base 1.

Consentimento Livre e Informado

Durante a visita de triagem inicial, se um candidato atender aos critérios de inclusão, o coordenador explicará o protocolo de pesquisa ao sujeito. Isso será feito para explicar em detalhes os requisitos do protocolo e responder a todas as perguntas dos participantes em potencial. Se os potenciais participantes ainda estiverem interessados ​​em participar do estudo, o coordenador distribuirá, explicará e responderá às perguntas sobre o termo de consentimento para o participante. O participante será então solicitado a assinar a carta de consentimento informado.

Descrição do Produto Investigacional Ativo

pms-METILFENIDATO (cloridrato de metilfenidato) é um racemato que consiste em uma mistura 1:1 de d-metilfenidato (d-MPH) e l-metilfenidato (l-MPH). pms-METILFENIDATO é um estimulante leve do sistema nervoso central com efeitos mais proeminentes nas atividades mentais do que motoras. O modo de ação no homem não é completamente compreendido, mas acredita-se que seus efeitos estimulantes sejam devidos à estimulação cortical e possivelmente à estimulação do sistema de ativação reticular. Não há evidências específicas que estabeleçam claramente o mecanismo pelo qual o metilfenidato produz seus efeitos mentais e comportamentais em crianças, nem evidências conclusivas sobre como esses efeitos se relacionam com a condição do sistema nervoso central (SNC). O cloridrato de metilfenidato é rápida e extensamente absorvido dos comprimidos após a administração oral; no entanto, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade é baixa (aprox. 30%) e existem grandes diferenças individuais (11-52%). Concentrações plasmáticas máximas de 10,8 e 7,8 ng/mL foram observadas, em média, 2 horas após a administração de 0,30 mg/kg em crianças e adultos, respectivamente. O metilfenidato é eliminado do plasma com meia-vida média de 2,4 horas em crianças e 2,1 horas em adultos. A depuração sistêmica média aparente após uma dose oral é de 10,2 e 10,5 L/h/kg em crianças e adultos, respectivamente para uma dose de 0,3 mg/kg, e 0,565 L/h/kg após uma dose intravenosa do racemato em voluntários adultos saudáveis . Esses dados indicam que a farmacocinética do metilfenidato em crianças hiperativas é semelhante à de voluntários adultos saudáveis. O volume de distribuição aparente do metilfenidato em crianças foi de aproximadamente 20 L/kg, com variabilidade substancial (11-33 L/kg). O volume de distribuição após uma dose intravenosa (Vss) é de 2,23 L/kg para o racemato em voluntários adultos saudáveis.

Após a administração oral de metilfenidato, 78-97% da dose é excretada na urina e 1-3% nas fezes na forma de metabólitos dentro de 48-96 horas. O principal metabólito urinário é o ácido ritalinico (ácido a-fenil-2-piperidina acético, PPAA); O metilfenidato inalterado é excretado na urina em pequenas quantidades (

Função da Farmácia CHEO

A Seção C.05.010 dos Regulamentos da Divisão 5 pertence ao patrocinador (ou seja, Children's Hospital of Eastern Ontario) em relação às Boas Práticas Clínicas. A farmácia CHEO terá as seguintes obrigações - em conformidade com o referido Regulamento - com relação ao gerenciamento de medicamentos/placebos: aquisição e distribuição de medicamentos, manutenção de estoque e responsabilidade e reconciliação de registros, rotulagem da medicação em estudo, armazenamento de estoque e registros gerais como formulários de informações do paciente e criação de fichários do paciente. Observe que na Divisão 5, a Health Canada exige que os registros sejam mantidos por um período de 25 anos, e a farmácia CHEO garantirá a manutenção de tal registro.

Avaliações de segurança e monitoramento de testes

Avaliações de segurança clínica

As seguintes avaliações serão realizadas para determinar a segurança do Cloridrato de MPH: sinais vitais (pressão arterial e pulso); monitoramento de efeitos/sintomas (lista de verificação de efeitos colaterais). Aqueles que relatam ou mostram aumento da pressão arterial ou efeitos colaterais da frequência cardíaca da dosagem de teste de MPH na visita de triagem clínica, por exemplo, pressão arterial sistólica excedendo a leitura da linha de base em 20 mmHg, pressão arterial diastólica excedendo a leitura da linha de base em 10 mmHg, PA > 160/ 100, ou pulso em repouso aumentado em 20 batimentos/minuto a partir da leitura da linha de base serão excluídos do estudo. Os efeitos colaterais subjetivos serão medidos para 21 efeitos colaterais potenciais (por exemplo, dor de cabeça, náusea, nervosismo, etc.) fazendo com que os participantes classifiquem a intensidade de seus sintomas usando a seguinte escala: 1 = nenhum, 2 = leve, 3 = moderado, 4 = grave. Uma enfermeira registrada qualificada está presente durante toda a sessão. Além disso, planos de emergência completos foram implementados em conjunto com o Children's Hospital of Eastern Ontario (por exemplo, código azul) e a Universidade de Ottawa caso surja uma crise. Além disso, a unidade de pesquisa foi equipada com um carrinho completo de unidade de primeiros socorros e um desfibrilador externo automático no qual todos os funcionários foram treinados para operar. Todos os funcionários também são obrigados a manter um CPR-C válido.

Cada participante receberá um "cartão de inscrição no estudo" que terá o título do estudo, juntamente com as informações de contato de emergência para o técnico de farmácia CHEO (no controle do mascaramento do estudo) e para o Investigador Qualificado (Investigador Principal-PI). Este cartão funcionará como uma salvaguarda se o participante procurar ajuda médica de emergência quando for necessário saber se ele está tomando medicamento ou placebo, atuando assim como um auxílio no julgamento clínico para interromper o tratamento. O cartão de inscrição também atuará para tratar se/quando um participante precisar revelar o tratamento.

Gerenciamento e monitoramento de testes

Gerenciamento

O Hospital Infantil da Unidade de Pesquisa Clínica do Leste de Ontário (CHEO-CRU) será o centro coordenador deste estudo e a Universidade de Ottawa será o outro local de teste. O Investigador Principal e o coordenador do estudo, juntamente com a farmácia CHEO, serão responsáveis ​​pelas operações diárias do estudo. O CHEO-CRU fornecerá à farmácia CHEO a tabela de randomização e, consequentemente, serão as únicas pessoas que não serão cegas. A randomização ocorrerá assim que a visita de triagem inicial for concluída e for determinado que o participante é elegível para participar. Portanto, cada participante terá uma chance igual de ser randomizado para medicamento ou placebo usando um programa de número aleatório gerado por computador por um membro da CRU antes de entrar no dia de teste da linha de base 1.

Descontinuação do tratamento

Caso o sujeito seja retirado do estudo devido a um EA, o EA será registrado e relatado, e o sujeito será acompanhado e tratado até que o parâmetro ou sintoma anormal seja resolvido ou estabilizado. Cabe ao clínico e ao Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança determinar se o EA foi resolvido ou se atingiu um estado estável, após o qual nenhum acompanhamento adicional é necessário. O suporte para esta determinação será documentado. O motivo da retirada do estudo será registrado no formulário de relato de caso (CRF) apropriado. Se um sujeito for removido do estudo, continuaremos o acompanhamento agendado com a permissão do sujeito. Não haverá mudanças no cronograma de acompanhamento, exceto que nenhum tratamento/intervenção do estudo será administrado. Se, a qualquer momento, um sujeito não desejar mais participar do acompanhamento, ou após o telefonema de acompanhamento de três meses, a participação no estudo será completa. Se surgirem novas evidências na literatura indicando que a dosagem do nosso estudo não é segura, o estudo será descontinuado e todos os outros pacientes qualificados receberão o tratamento mais eficaz/seguro.

Conselho de Segurança e Monitoramento de Dados

O Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) é um grupo independente de especialistas que funcionará de forma independente e à distância dos Investigadores do Estudo e do Comitê Diretor do Estudo. As principais responsabilidades do DSMB são as seguintes:

1. Revise e avalie os dados acumulados do estudo para a segurança do participante
2. Fazer recomendações ao Comitê Diretivo com base nessas revisões sobre a continuação, modificação ou término do estudo
3. Os membros do DSMB devem manter estrita confidencialidade em relação a todos os resultados privilegiados do estudo e durante todas as fases de revisão e deliberações do DSMB.

4. Nenhum membro do DSMB deve ter envolvimento direto com a condução do estudo. Nenhum membro deve ter interesses financeiros, proprietários, profissionais ou outros que possam afetar a tomada de decisão imparcial e independente do DSMB.

   O DSMB será notificado de todas as reações adversas graves inesperadas a medicamentos e todas as mortes dentro de 5 dias úteis a partir do conhecimento do SAE. É responsabilidade do investigador qualificado garantir que o DSMB esteja informado sobre todas as novas informações de segurança relevantes para o estudo.

   O DSMB será agendado regularmente e sempre que necessário. Revisões regulares serão conduzidas anualmente e focadas principalmente em questões de segurança. Uma análise designada por terceiros (preparada por um estatístico do estudo) será entregue ao DSMB duas semanas antes de qualquer revisão programada. Antes do início do estudo, os membros do DSMB revisarão os protocolos do estudo, consentimentos informados, Planos de Monitoramento de Dados e Segurança e outros documentos relevantes conforme necessário (formulários de relatório de caso, manual de procedimentos, etc.). Durante o estudo, os membros do DSMB revisarão todas as alterações do protocolo do estudo.

   Eventos Adversos (AE's) e Eventos Adversos Graves (SAE's)

   Eventos adversos

   Eventos adversos (EAs) são definidos como qualquer sintoma, sinal, doença ou experiência que ocorra durante a participação no estudo, incluindo tanto durante a internação quanto como paciente ambulatorial. Resultados clínicos anormais serão considerados eventos adversos se a anormalidade:

   • resultados na retirada do estudo
   • está associada a sinais ou sintomas clínicos
   • leva a um tratamento adicional ou a mais testes de diagnóstico
   • é considerado pelo investigador ou pelo Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança como sendo de importância clínica.

   Evento Adverso Grave (SAE)

   Um SAE é qualquer evento adverso que, em qualquer dose:

   • resulta em morte
   • é uma ameaça à vida
   • requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente
   • resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa
   • resulta em uma anomalia congênita/defeito congênito
   • outro grave (evento importante)
   • hospitalização prolongada, significativamente além do tempo de permanência esperado
   • eventos médicos importantes

   Reações adversas graves inesperadas a medicamentos são SAEs que provavelmente estão relacionados ao medicamento em estudo.

   O julgamento médico e científico deve ser exercido ao decidir se a notificação rápida é apropriada em outras situações, como eventos médicos importantes que podem não ser imediatamente fatais ou resultar em morte ou hospitalização, mas podem colocar em risco o paciente ou podem exigir intervenção para prevenir um dos eventos listados acima.

   Notificação de Eventos Adversos Graves

   O que relatar

   • Qualquer SAE que atenda à definição de Evento Adverso Grave Notificável
   • Todos os eventos adversos com risco de vida ou fatais com uma atribuição de risco possível, provável ou definitivo

   O Investigador Patrocinador notificará a Health Canada (Escritório de Ensaios Clínicos) sobre os eventos que atendem aos requisitos regulamentares para notificação acelerada (ou seja, eventos que são TANTO sérios quanto inesperados) E que se acredita estarem relacionados ao protocolo de tratamento (ou para os quais uma relação causal com o protocolo de tratamento não pode ser descartada).

   O relatório de Reação Adversa a Medicamentos (RAM) deve ser arquivado nos casos:

   • quando a RAM não for fatal nem colocar a vida em risco, no prazo de 15 dias após tomar conhecimento da informação
   • onde for fatal ou colocar a vida em risco, imediatamente quando possível e, em qualquer caso, dentro de 7 dias após tomar conhecimento das informações
   • no prazo de 8 dias após ter informado a Health Canada sobre a ADR, enviar o mais completo possível, um relatório que avalie a importância e a implicação de quaisquer descobertas

   Isso inclui todos os eventos graves que são inesperados e relacionados (ou seja, possivelmente, provavelmente ou definitivamente) para protocolo de terapia. Os investigadores devem notificar seus Conselhos de Ética em Pesquisa (REBs) e os documentos relacionados à submissão devem ser mantidos no fichário do estudo no local.

   O envio desses eventos ao conselho de ética local deve ser feito o mais rápido possível (em até 30 dias) ou de acordo com os requisitos do REB local. Envios de REB com mais de 90 dias a partir da data de notificação serão considerados como inadimplentes e uma deficiência maior será atribuída.

   Eventos médicos importantes são aqueles que podem não ser imediatamente fatais, mas são claramente de grande importância clínica. Eles podem comprometer o sujeito e podem exigir intervenção para evitar um dos outros resultados graves mencionados acima.

   Monitoramento de EA's/SAE's:

   Qualquer EA que ocorra entre o momento em que um participante do estudo/pai assina o formulário de consentimento informado e o momento em que ele/ela conclui o acompanhamento por telefone (ou no momento da descontinuação precoce do sujeito do estudo por qualquer motivo) será capturado e gravado. A cada contato com o sujeito, o investigador (ou designado) buscará informações sobre eventos adversos por meio de questionamento específico e, conforme o caso, por meio de exame.

   A intensidade de um EA é avaliada como leve (geralmente de natureza transitória e geralmente não interfere nas atividades normais), moderada (suficientemente desconfortável para interferir nas atividades normais) e grave (impede as atividades normais).

   A intensidade clínica máxima de todos os eventos adversos será classificada como:

   • Leve: Sinais e sintomas que podem ser facilmente tolerados ou ignorados.
   • Moderado: Sintomas que causam desconforto, mas são toleráveis; eles não podem ser ignorados e afetam a concentração.
   • Grave: sintomas que afetam a atividade diária habitual.

   A atribuição de todos os eventos adversos será classificada como:

   • Não relacionado ao agente investigativo/intervenção

     • Não relacionado O EA claramente não está relacionado com a intervenção
     • Duvidoso Não é provável que o EA esteja relacionado à intervenção

   • Relacionado ao agente investigativo/intervenção

     • Possível O EA pode estar relacionado com a intervenção
     • Provável O EA provavelmente está relacionado à intervenção
     • Definitivo O EA está claramente relacionado com a intervenção

   Uma reação adversa ao medicamento (RAM) é qualquer ocorrência médica desfavorável que o PI determina estar provavelmente relacionada ao medicamento do estudo (atribuição de possível, provável ou definitivo).

   Viabilidade

   Não há estudos de campo analisando os efeitos do MPH na ingestão de alimentos (nem como resultado principal nem como resultado secundário). Portanto, nossa única maneira de estimar os tamanhos dos efeitos é extrapolando nossos estudos de laboratório anteriores. Em um estudo de laboratório realizado pelos investigadores, um tamanho de efeito de 0,93 foi obtido em 9 homens adultos obesos para o desfecho primário de ingestão de alimentos com ingestão média de energia em quilocalorias para MPH (0,5 mg/kg) e placebo de 843,5 + 393,4 e 1.095,9 + 271,1, respectivamente. Em um segundo estudo em 14 homens e mulheres adultos com peso normal, um tamanho de efeito de 0,69 foi alcançado, favorecendo MPH (0,5 mg/kg) para ingestão de alimentos em uma refeição buffet ad libitum com diferença média em kcals de -133 (1099 para MPH menos 1232 para placebo), com um desvio padrão de 192,0 kcals para as diferenças pareadas com base nos testes t. Com base no tamanho de efeito mais conservador de 0,69, seria possível detectar uma diferença significativa nas kcals consumidas em um período de 60 dias entre MPH e placebo usando um teste t pareado com um alfa de 0,05, poder de 0,80, com 18 participantes por grupo. Assim, o plano para incluir 40 participantes por grupo deve permitir que os investigadores observem as tendências em outras variáveis ​​de balanço energético (resultado secundário), respondendo por uma desistência esperada de 5-10%. O plano é executar 3 novos participantes/mês, portanto a parte experimental do estudo deve durar aproximadamente 14 meses.

   Função dos Investigadores/Equipe

   Philippe Robaey, como Investigador Principal, é médico e psiquiatra infantil e Diretor da clínica de TDAH no CHEO. Ele tem muitos anos de experiência clínica e de pesquisa com MPH. O Dr. Robaey será responsável pelos aspectos médicos do estudo, como prescrever a medicação do estudo sob condições duplamente cegas, bem como supervisionar a avaliação dos sinais vitais e efeitos colaterais do MPH. O Dr. Eric Doucet, como co-investigador principal (C0-PI) é professor titular de cinética humana na Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Ottawa. Dr. Doucet é um especialista na medição de medidas de balanço de energia usando os métodos propostos. O estudo da população adulta será conduzido na Unidade de Pesquisa Metabólica Comportamental do Dr. Doucet, onde foi realizado nosso teste cruzado anterior de MPH, e ele supervisionará a coordenação e supervisão dos procedimentos de teste experimental. O Dr. Gary Goldfield, como co-investigador principal (CO-PI), é psicólogo clínico e investigador do Grupo de Pesquisa de Vida Ativa e Saudável e Obesidade do CHEO Research Institute. Ele supervisionará a avaliação dos critérios de inclusão psiquiátrica avaliados por questionário e entrevista clínica estruturada, bem como a medição do valor reforçador (recompensador) dos alimentos. O Dr. Jameason Cameron, como co-investigador principal, é pós-doutorando e coordenador de pesquisa no CHEO. Ele tem uma vasta experiência em estudos de alimentação e testes de perda de peso e medidas de recompensa alimentar e função do olfato. O Dr. Cameron será responsável pelos testes diários e pela supervisão do aluno de doutorado que coordenará o estudo.

   Análise Estatística

   As diferenças entre os grupos (MPH vs. placebo) nas variáveis ​​de ingestão e gasto energético, bem como peso corporal, impulsividade, olfato, fome, saciedade e o valor reforçador dos alimentos serão avaliadas por testes t pareados e análises de medidas repetidas de variância (ANOVA). Hipóteses de mecanismos que ligam MPH e redução da ingestão de alimentos e perda de peso por meio de recompensa alimentar reduzida serão exploradas usando análises de mediação de regressão múltipla, conforme descrito por Baron e Kenny.

   Gestão de dados

   Todos os dados do "documento de origem" coletados nas visitas do estudo, exceto dados que indiquem atribuição de randomização, serão mantidos em um local seguro no Children's Hospital of Eastern Ontario. O investigador verificará se todas as entradas de dados no CRF são precisas e corretas. A coleta de dados é de responsabilidade da equipe de pesquisa no local, sob a supervisão do Pesquisador Principal. Durante o estudo, o investigador manterá a documentação completa e precisa para o estudo e manterá todos os documentos de origem originais. Todos os eventos adversos serão classificados, avaliados por gravidade e causalidade e revisados ​​pelo investigador do centro. Os registros originais do assunto (documentos de origem) serão revisados ​​durante o monitoramento para verificar a precisão dos CRFs. Esta revisão será conduzida de acordo com o plano de monitoramento de pares. A(s) instituição(ões) do(s) investigador(es) permitirá(ão) monitoramento, auditorias, revisão do(s) REB(s) e inspeções regulatórias relacionadas ao estudo, fornecendo acesso direto aos dados e documentação de origem. Os registros médicos (hospitalares/clínicos) de cada paciente devem conter informações para fornecer um meio pelo qual os dados do estudo possam ser verificados. As informações do paciente coletadas eletronicamente estarão disponíveis para revisão quando o local do estudo for monitorado ou auditado. A entrada desses dados no SPSS será realizada principalmente pelo aluno de doutorado, mas em parte pelos co-pesquisadores principais. Os sujeitos receberão um número de código para manter o sigilo para a equipe de gerenciamento de dados, com a lista correspondente de nomes associados aos códigos de assunto mantidos pelo farmacêutico em um arquivo seguro. Os bancos de dados serão armazenados em um servidor seguro, com backup noturno.

   Plano de Publicação

   Até o final do segundo ano do estudo, os pesquisadores planejam publicar 2 artigos de revisão por pares, um na revista internacional Physiology and Behavior, destacando os resultados metabólicos secundários, e outro no American Journal of Clinical Nutrition, destacando o principal resultado da influência do MPH no apetite.

   Considerações éticas

   Este estudo será conduzido de acordo com os padrões canadenses e internacionais de Boas Práticas Clínicas e da Health Canada, Food and Drug Act, Parte C, Divisão 5, Medicamentos para Ensaios Clínicos Envolvendo Seres Humanos, e em total conformidade com os princípios da "Declaração de Helsinque". As políticas do instituto de pesquisa CHEO e os procedimentos operacionais padrão também serão seguidos. Este protocolo e quaisquer alterações serão submetidos ao CHEO REB para aprovação formal para a realização do estudo. A decisão do REB sobre a condução do estudo será feita por escrito ao investigador. Todos os participantes deste estudo receberão um formulário de consentimento e consentimento, se aplicável, descrevendo este estudo e fornecendo informações suficientes para que os participantes tomem uma decisão informada sobre sua participação neste estudo. O termo de consentimento será enviado com o protocolo para análise e aprovação da REB. O consentimento formal de um participante, usando o formulário de consentimento aprovado pelo REB, será obtido antes que o participante seja submetido a qualquer procedimento do estudo. O formulário de consentimento deve ser assinado pelo participante ou substituto legalmente aceitável e pelo profissional de pesquisa designado pelo investigador obtendo o consentimento.