Die Auswirkungen von Methylphenidat auf die Energieaufnahme und den Energieverbrauch (MPH)

Forschungsziele und Hypothesen

Primär: Das primäre Ziel dieser Studie ist die Untersuchung, ob Methylphenidat (MPH) in einer Dosis von 0,50 mg/kg (nicht mehr als 100 mg/Tag) zu einer nachhaltigen Reduzierung der Energieaufnahme bei adipösen Jugendlichen und Erwachsenen führen kann. Basierend auf den Pilotdaten der Forscher bei Erwachsenen wird vorhergesagt, dass die tägliche Verabreichung von MPH an 60 aufeinanderfolgenden Tagen zu einer Verringerung der Nahrungsaufnahme (sowohl im Labor als auch im Freileben) im Vergleich zu Placebo führt, was unsere früheren Ergebnisse auf einen längeren Zeitraum von verlängert Zeit und für übergewichtige Jugendliche. Vor Beginn der Intervention erhalten sowohl die MPH- als auch die Placebo-Behandlungsgruppen eine Lebensstilberatung (Essens- und Bewegungsrichtlinien für ein gesundes Leben). Die primären Ergebnismessungen stützen sich auf die validierten Messungen der Energieaufnahme (Mittagsbuffet im Labor und 3-Tages-Speisekarte außerhalb des Labors).

Sekundäre Ziele/Hypothesen: Die Auswirkungen von MPH auf alle Komponenten des Energieverbrauchs werden untersucht. Basierend auf den Pilotdaten der Forscher wird vorhergesagt, dass MPH den Gesamtenergieverbrauch (TEE) im Vergleich zu Placebo von der Baseline bis zu 60 Tagen erhöhen wird, hauptsächlich durch einen höheren Ruheenergieverbrauch (REE) und thermische Wirkungen der Nahrung (TEF). Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die MPH-Gruppe nach der 60-tägigen Intervention im Vergleich zu Placebo eine signifikant abgeschwächte REE-Reduktion erfahren wird. Wir sagen voraus, dass die MPH-Gruppe nach 2 Monaten Körpergewicht verlieren wird, wohingegen vorausgesagt wird, dass es für das Placebo keine Veränderung des Körpergewichts geben wird. Die Forscher werden auch die Auswirkungen von MPH auf die Präferenz und den Verbrauch von Makronährstoffen sowie auf den lohnenden Wert von energiereichen Snacks untersuchen. Basierend auf früheren Erkenntnissen sagen die Forscher voraus, dass MPH den Konsum von energiereichen, fett-/zuckerreichen Lebensmitteln reduzieren wird, aber wenig Einfluss auf den Konsum von Lebensmitteln mit wenig Kalorien, Fett oder Zucker haben wird. Darüber hinaus wird vorhergesagt, dass die Reduzierung der Aufnahme von energiereichen, fett-/zuckerreichen Lebensmitteln durch eine Reduzierung des Belohnungswerts von Lebensmitteln und der Impulsivität vermittelt wird, wie durch gut validierte Computersimulationen gemessen wird. Ebenfalls untersucht werden die Wirkungen von MPH auf den Geruchssinn und es wird vorhergesagt, dass Personen, die MPH einnehmen, im Vergleich zu Placebo eine reduzierte Geruchsfunktion haben werden. Es wird auch vorhergesagt, dass die MPH-Gruppe im Vergleich zu Placebo nach 2 Monaten ein verringertes Appetitempfinden, einen verringerten Belohnungswert von Nahrungsmitteln, eine verringerte Impulsivität für Snacks und eine verringerte Schmackhaftigkeitsbewertung von Nahrungsmitteln zeigen wird.

Versuchsdesign

Das Studiendesign besteht aus einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 2-Arm-Studie mit parallelen Armen. Die zwei zufällig zugewiesenen Behandlungsgruppen bestehen aus der Verabreichung eines Placebos oder kurz wirksamen MPH zweimal täglich 1 Stunde vor den Mahlzeiten für einen Zeitraum von 2 Monaten (60 aufeinanderfolgende Tage). Vor der Randomisierung entweder in die Placebogruppe oder die Versuchsgruppe (MPH) mussten die Probanden zunächst auf ein Rekrutierungsplakat oder eine Zeitungsanzeige reagieren. Sobald bei diesem ersten Screening festgestellt wurde, dass der Teilnehmer immer noch die Einschlusskriterien erfüllt, wird er eingeladen, zu einem Screening-Besuch ins Labor zu kommen, um festzustellen, ob er die Eignungskriterien erfüllt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen und eine Testdosis MPH einzunehmen damit eine Krankenschwester mögliche Nebenwirkungen genau überwachen kann, bevor sie mit der 2-mal täglichen Gabe von MPH oder Placebo beginnt.

Gerichtsverfahren

Die vorgeschlagene Studie besteht aus sechs Besuchen im Labor für insgesamt vierundzwanzig Stunden wie folgt: Es wird einen anfänglichen klinischen Screening-Besuch (4 Stunden), drei Testtage mit wiederholten Messungen (jeweils 6 Stunden; zwei zu Studienbeginn und einen) geben nach 60 Tagen), ein Besuch in der Mitte (1 Stunde) und ein Besuch in der Lunchbox (10 Minuten, um Lebensmittel aus dem Labor zu beziehen). Teilnehmer im schulpflichtigen Alter müssen die Schule nicht verpassen, um teilnehmen zu können; Gegebenenfalls können im Laufe des Wochenendes Tests durchgeführt werden. Nach dem ersten Laborbesuch und der Einverständniserklärung (d. h. klinischer Screening-Besuch) werden die Teilnehmer beim Besuch zu Baseline 1 randomisiert einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt, die entweder Placebo oder MPH zweimal täglich für einen 2-monatigen Interventionszeitraum erhalten, der beim Besuch zu Baseline 2 beginnt. Um den Energieverbrauch bei körperlicher Aktivität zu verfolgen, werden die Teilnehmer angewiesen, Beschleunigungsmesser für 1 Woche zwischen dem Screening-Besuch im Labor und dem Baseline-1-Besuch zu tragen, und dann erneut unter MPH oder Placebo für 1 Woche zwischen dem Mittelpunkt-Besuch und dem Letzter Messwiederholungstag. Nach Verlassen des Testtages Baseline 1 (d. h. kein Medikament oder Placebo) erhalten die Teilnehmer einen 3-tägigen Vorrat an Nahrungsmitteln, von denen sie ausschließlich essen, bis sie 4 Tage später für den Baseline 2-Testtag mit wiederholten Messungen ins Labor zurückkehren (d. h. unter Medikament oder Placebo). In ähnlicher Weise müssen die Teilnehmer 4 Tage vor dem letzten Testtag mit wiederholten Messungen erneut das Labor für ihren "Lunch Box"-Besuch aufsuchen, um ihren dreitägigen Vorrat an Lebensmitteln zu erhalten, von denen sie ausschließlich essen werden. Die Teilnehmer kehren zum Labor zurück, um die Studie am letzten Testtag (Tag 60) mit wiederholten Messungen abzuschließen, nachdem sie 3 Tage lang aus den „Lunchboxen“ gegessen haben. Für den 1-stündigen Besuch in der Mitte (an Tag 30) werden die Teilnehmer gewogen und melden alle wahrgenommenen Nebenwirkungen von MPH oder Placebo. Bei diesem Zwischenbesuch bringen die Teilnehmer ihre Pillendose mit, um die Einhaltung zu überprüfen und die letzte 30-Tage-Versorgung mit dem Medikament oder Placebo zu erhalten. Zu diesem Zeitpunkt werden die Teilnehmer gefragt, ob sie im Rahmen des Sicherheitsüberwachungsprotokolls der Studie mit einer neuen Medikation oder mit einer rezeptfreien Medikation begonnen haben. Außerdem wird den Teilnehmern beim Verlassen der Baseline-2-Testsitzung eine Checkliste für Nebenwirkungen ausgehändigt; Die Teilnehmer werden darüber informiert, dass sie in den ersten 14 Tagen, in denen sie das Studienmedikament einnehmen, jede Nacht alle wahrgenommenen Nebenwirkungen notieren und werden angewiesen, den Studienkoordinator zu benachrichtigen, sobald bestimmte Nebenwirkungen als schwerwiegend festgestellt werden.

Einwilligung und klinisches Screening

Erster Screening-Besuch (4 Stunden)

Vor Beginn der Studie findet ein Treffen zwischen dem Studienkoordinator und dem Teilnehmer statt, um die Zustimmung einzuholen und damit der Teilnehmer unter Aufsicht einer Krankenschwester eine Testdosis MPH einnehmen kann. Der Studienkoordinator wird sich mit dem Teilnehmer in Verbindung setzen, um einen Termin für das etwa 4-stündige Treffen zu vereinbaren. Das Gewicht und die Größe (also BMI) werden bei der Ankunft gemessen. Der Teilnehmer muss dann Fragebögen beantworten, z. die Wender-Utah-Ratingskala (zur Beurteilung von mit ADHS kompatiblen Merkmalen), das Beck-Depressionsinventar (zur Beurteilung depressiver Symptome), der „Three-Factor Eating Questionnaire“ (zur Beurteilung des Essstils) und der Drug Abuse Screening Test (zur Sicherstellung von Nr zugrunde liegendes Drogenproblem). Wenn die Teilnehmerin eine Frau ist, kann sie nicht schwanger sein, um in die Studie aufgenommen zu werden; Daher wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt und wenn festgestellt wird, dass sie schwanger sind, werden sie an ihren Hausarzt überwiesen und von der Studie ausgeschlossen. Falls berechtigt, wird der Teilnehmer gebeten, die Einverständniserklärung zu lesen und zu unterschreiben. Berechtigte Teilnehmer sehen dann eine Krankenschwester, die alle im Fallberichtsformular beschriebenen Maßnahmen durchführt, z. Die Krankenschwester wird dann eine Testdosis von 0,5 mg/kg MPH verabreichen und für einen Zeitraum von drei Stunden nach der Einnahme von MPH wird die Krankenschwester alle möglichen Nebenwirkungen des Medikaments genau überwachen, indem sie die Herzfrequenz, den Blutdruck usw. misst nach einer detaillierten Nebenwirkungs-Checkliste. Wenn der Teilnehmer zu irgendeinem Zeitpunkt die Nebenwirkungen als „Verbietend“ einstuft, wird er/sie von der Studie ausgeschlossen. Der Teilnehmer wird auch von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn er ein abnormales systolisches EKG aufweist oder wenn der Blutdruck den Ausgangswert um 20 mmHg übersteigt oder wenn der diastolische Blutdruck den Ausgangswert um 10 mmHg übersteigt, BD > 160/100 oder der Ruhepuls um erhöht ist 20 Schläge/Minute von der Grundlinie. Als Teil der umfassenden Sicherheitsbewertung zur Bestimmung der Eignung wird die gesammelte EKG-Datendatei auf einer externen USB-Festplatte gespeichert und dann an CHEO Cardiology gesendet, damit sie von einem Kardiologen gelesen werden kann. Sobald der Kardiologe feststellt, dass der EKG-Rhythmus normal ist, unterzeichnen sowohl der Kardiologe als auch der QI das Fallberichtsformular und geben an, dass der Teilnehmer für die Registrierung in Frage kommt. Wenn durch die EKG-Messung festgestellt wird, dass der Teilnehmer nicht geeignet ist, wird er vom Studienkoordinator angerufen und über die Nebenbefunde informiert und anschließend informiert, dass er seinen Hausarzt zur Nachsorge aufsuchen soll. Der Teilnehmer kann die Einverständniserklärung mit nach Hause nehmen, um deren Inhalt weiter zu studieren, bevor er sie unterschreibt. Vor dem Verlassen des ersten Screening-Besuchs werden die Teilnehmer darin eingewiesen, wie sie einen omnidirektionalen Beschleunigungsmesser anlegen und wie sie das Protokollblatt ausfüllen, das Informationen darüber sammelt, wann die Monitore getragen und wann sie abgenommen werden, was erforderlich ist um die Tragezeit für einen Zeitraum von sieben Tagen zu bewerten. Die Teilnehmer werden angewiesen, die Beschleunigungsmesser bei ihrem nächsten Besuch, Baseline 1, zurückzugeben.

Freie und informierte Zustimmung

Wenn ein Kandidat während des ersten Screening-Besuchs die Aufnahmekriterien erfüllt, erklärt der Koordinator dem Probanden das Forschungsprotokoll. Dies geschieht, um die Anforderungen des Protokolls im Detail zu erläutern und alle Fragen potenzieller Teilnehmer zu beantworten. Wenn potenzielle Teilnehmer weiterhin an der Teilnahme an der Studie interessiert sind, verteilt, erklärt und beantwortet der Koordinator Fragen zur Einwilligungserklärung an den Teilnehmer. Der Teilnehmer wird dann gebeten, die Einverständniserklärung zu unterschreiben.

Beschreibung des aktiven Prüfprodukts

pms-METHYLPHENIDAT (Methylphenidathydrochlorid) ist ein Racemat, das aus einer 1:1-Mischung von d-Methylphenidat (d-MPH) und l-Methylphenidat (l-MPH) besteht. pms-METHYLPHENIDAT ist ein mildes Stimulans des zentralen Nervensystems mit deutlicheren Auswirkungen auf geistige als auf motorische Aktivitäten. Die Wirkungsweise beim Menschen ist nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass seine stimulierenden Wirkungen auf eine kortikale Stimulation und möglicherweise auf eine Stimulation des retikulären Aktivierungssystems zurückzuführen sind. Es gibt weder spezifische Beweise, die eindeutig den Mechanismus belegen, durch den Methylphenidat seine mentalen und verhaltensbezogenen Wirkungen bei Kindern hervorruft, noch schlüssige Beweise dafür, wie diese Wirkungen mit dem Zustand des Zentralnervensystems (ZNS) zusammenhängen. Methylphenidathydrochlorid wird nach oraler Verabreichung schnell und umfassend aus den Tabletten resorbiert; Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus ist die Bioverfügbarkeit jedoch gering (ca. 30 %) und es bestehen große individuelle Unterschiede (11-52 %). Maximale Plasmakonzentrationen von 10,8 und 7,8 ng/ml wurden im Durchschnitt 2 Stunden nach Verabreichung von 0,30 mg/kg bei Kindern bzw. Erwachsenen beobachtet. Methylphenidat wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 2,4 Stunden bei Kindern und 2,1 Stunden bei Erwachsenen aus dem Plasma eliminiert. Die scheinbare mittlere systemische Clearance nach einer oralen Dosis beträgt 10,2 bzw. 10,5 l/h/kg bei Kindern und Erwachsenen bei einer Dosis von 0,3 mg/kg und 0,565 l/h/kg nach einer intravenösen Dosis des Racemats bei gesunden erwachsenen Probanden . Diese Daten weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Methylphenidat bei hyperaktiven Kindern ähnlich der bei gesunden erwachsenen Probanden ist. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Methylphenidat bei Kindern betrug etwa 20 l/kg mit erheblichen Schwankungen (11-33 l/kg). Das Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Dosis (Vss) beträgt 2,23 l/kg für das Racemat bei gesunden erwachsenen Probanden.

Nach oraler Gabe von Methylphenidat werden 78-97 % der Dosis in Form von Metaboliten innerhalb von 48-96 Stunden mit dem Urin und 1-3 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der Hauptmetabolit im Urin ist Ritalinsäure (a-Phenyl-2-piperidinessigsäure, PPAA); unverändertes Methylphenidat wird in geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden (

Rolle der CHEO-Apotheke

Abschnitt C.05.010 der Vorschriften der Division 5 betrifft die des Sponsors (d. h. Children's Hospital of Eastern Ontario) Verpflichtungen in Bezug auf die Gute Klinische Praxis. Die CHEO-Apotheke hat die folgenden Verpflichtungen gemäß den genannten Verordnungen in Bezug auf das Arzneimittel-/Placebo-Management: Arzneimittelbeschaffung und -ausgabe, Bestandsführung und Rechenschaftspflicht und Abgleich von Aufzeichnungen, Etikettierung der Studienmedikation, Aufbewahrung von Beständen und allgemeine Aufzeichnungen wie Patienteninformationsformulare und das Erstellen von Patientenordnern. Beachten Sie, dass Health Canada in Abteilung 5 vorschreibt, dass Aufzeichnungen für einen Zeitraum von 25 Jahren aufbewahrt werden müssen, und die CHEO-Apotheke die Führung dieser Aufzeichnungen sicherstellen wird.

Sicherheitsbewertungen und Versuchsüberwachung

Klinische Sicherheitsbewertungen

Die folgenden Bewertungen werden durchgeführt, um die Sicherheit von MPH-Hydrochlorid zu bestimmen: Vitalfunktionen (Blutdruck und Puls); Überwachung von Wirkungen/Symptomen (Nebenwirkungs-Checkliste). Diejenigen, die erhöhte Blutdruck- oder Herzfrequenz-Nebenwirkungen durch die Testdosis von MPH beim klinischen Screening-Besuch melden oder zeigen, z. 100 oder ein um 20 Schläge/Minute gegenüber dem Ausgangswert erhöhter Ruhepuls werden von der Studie ausgeschlossen. Subjektive Nebenwirkungen werden für 21 potenzielle Nebenwirkungen (z. B. Kopfschmerzen, Übelkeit, Nervosität usw.) gemessen, indem die Probanden die Intensität ihrer Symptome anhand der folgenden Skala bewerten: 1 = keine, 2 = leicht, 3 = mäßig, 4 = schwer. Während der gesamten Sitzung ist eine diplomierte Pflegefachkraft anwesend. Darüber hinaus wurden in Zusammenarbeit mit dem Children's Hospital of Eastern Ontario gründliche Notfallpläne (z. Code blau) und der University of Ottawa im Krisenfall. Darüber hinaus wurde die Forschungseinheit mit einem kompletten Erste-Hilfe-Einheitswagen sowie einem automatisierten externen Defibrillator ausgestattet, in dessen Bedienung alle Mitarbeiter geschult wurden. Alle Mitarbeiter sind außerdem verpflichtet, ein gültiges CPR-C zu führen.

Jeder Teilnehmer erhält eine „Studienregistrierungskarte“, die den Studientitel enthält, zusammen mit den Notfallkontaktinformationen für den CHEO-Apothekentechniker (der die Studienverblindung kontrolliert) und für den qualifizierten Prüfarzt (Principal Investigator-PI). Diese Karte dient als Schutz, wenn der Teilnehmer medizinische Nothilfe in Anspruch nimmt, wenn er wissen muss, ob er ein Medikament oder ein Placebo eingenommen hat, und dient somit als Hilfe bei der klinischen Beurteilung, um die Behandlung abzubrechen. Die Registrierungskarte dient auch dazu, wenn ein Teilnehmer für die Behandlung entblindet werden muss.

Studienmanagement und -überwachung

Verwaltung

Das Children's Hospital of Eastern Ontario Clinical Research Unit (CHEO-CRU) wird das koordinierende Zentrum für diese Studie sein, und die University of Ottawa wird das andere Testzentrum sein. Der Hauptprüfarzt und der Studienkoordinator werden zusammen mit der CHEO-Apotheke für den täglichen Betrieb der Studie verantwortlich sein. CHEO-CRU stellt der CHEO-Apotheke die Randomisierungstabelle zur Verfügung und wird folglich die einzigen Personen sein, die entblindet sind. Die Randomisierung erfolgt, sobald der erste Screening-Besuch abgeschlossen ist und festgestellt wird, dass der Teilnehmer zur Teilnahme berechtigt ist. Daher hat jeder Teilnehmer die gleiche Chance, von einem Mitglied der CRU mithilfe eines computergenerierten Zufallszahlenprogramms randomisiert einem Medikament oder einem Placebo zugeteilt zu werden, bevor er am Baseline 1-Testtag teilnimmt.

Abbruch der Behandlung

Für den Fall, dass der Proband aufgrund eines UE aus der Studie ausgeschlossen wird, wird der UE aufgezeichnet und gemeldet, und der Proband wird weiterverfolgt und behandelt, bis der anormale Parameter oder das Symptom abgeklungen oder stabilisiert ist. Es ist Sache des Arztes und des Data & Safety Monitoring Board, festzustellen, ob das UE entweder behoben ist oder einen stabilen Zustand erreicht hat, wonach keine weitere Nachsorge erforderlich ist. Die Unterstützung für diese Feststellung wird dokumentiert. Der Grund für den Studienabbruch wird auf dem entsprechenden Fallberichtsformular (CRF) festgehalten. Wenn ein Proband aus der Studie entfernt wird, werden wir die geplante Nachsorge mit Zustimmung des Probanden fortsetzen. Es wird keine Änderungen am Nachsorgeplan geben, außer dass keine Studienbehandlung/Intervention verabreicht wird. Wenn ein Proband zu irgendeinem Zeitpunkt nicht mehr an der Nachsorge teilnehmen möchte, oder nach dem dreimonatigen Nachsorgetelefonat, ist die Teilnahme an der Studie abgeschlossen. Wenn in der Literatur neue Hinweise darauf erscheinen, dass unsere Studiendosierung unsicher ist, wird die Studie abgebrochen und allen weiteren qualifizierten Patienten wird die wirksamere/sicherere Behandlung angeboten.

Datensicherheits- und Überwachungsausschuss

Das Data and Safety Monitoring Board (DSMB) ist eine unabhängige Expertengruppe, die unabhängig und auf Abstand von den Studienprüfern und dem Lenkungsausschuss der Studie arbeitet. Die Hauptaufgaben des DSMB sind wie folgt:

1. Überprüfen und bewerten Sie die gesammelten Studiendaten für die Sicherheit der Teilnehmer
2. Aussprechen von Empfehlungen an den Lenkungsausschuss auf der Grundlage dieser Überprüfungen bezüglich der Fortsetzung, Änderung oder Beendigung der Studie
3. DSMB-Mitglieder müssen strenge Vertraulichkeit in Bezug auf alle privilegierten Studienergebnisse und während aller Phasen der DSMB-Überprüfung und -Beratung wahren.

4. Kein Mitglied des DSMB sollte direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sein. Kein Mitglied sollte finanzielle, proprietäre, berufliche oder andere Interessen haben, die die unparteiische, unabhängige Entscheidungsfindung des DSMB beeinträchtigen könnten.

   Das DSMB wird über alle schwerwiegenden unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen und alle Todesfälle innerhalb von 5 Arbeitstagen nach Kenntnis des SAE informiert. Es liegt in der Verantwortung des qualifizierten Prüfarztes sicherzustellen, dass das DSMB über alle neuen Sicherheitsinformationen informiert wird, die für die Studie relevant sind.

   Das DSMB wird regelmäßig und so oft wie nötig angesetzt. Regelmäßige Überprüfungen werden jährlich durchgeführt und konzentrieren sich hauptsächlich auf Sicherheitsfragen. Zwei Wochen vor jeder geplanten Überprüfung wird dem DSMB eine Analyse einer benannten Drittpartei (erstellt von einem Studienstatistiker) übermittelt. Vor Beginn der Studie prüfen DSMB-Mitglieder Studienprotokolle, Einverständniserklärungen, Daten- und Sicherheitsüberwachungspläne und andere relevante Dokumente nach Bedarf (Fallberichtsformulare, Verfahrenshandbuch usw.). Während der Studie werden DSMB-Mitglieder alle Änderungen des Studienprotokolls überprüfen.

   Unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs)

   Nebenwirkungen

   Unerwünschte Ereignisse (AEs) sind definiert als alle Symptome, Anzeichen, Krankheiten oder Erfahrungen, die während der Teilnahme an der Studie auftreten, einschließlich sowohl während der Aufnahme als auch als ambulanter Patient. Anomale klinische Ergebnisse werden als unerwünschte Ereignisse betrachtet, wenn die Anomalie:

   • führt zum Studienabbruch
   • ist mit klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden
   • führt zu einer zusätzlichen Behandlung oder zu weiteren diagnostischen Tests
   • vom Prüfarzt oder dem Data & Safety Monitoring Board als klinisch bedeutsam angesehen wird.

   Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE)

   Ein SAE ist jedes unerwünschte Ereignis, das bei jeder Dosis:

   • führt zum Tod
   • ist lebensgefährlich
   • erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
   • führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit
   • führt zu einer angeborenen Anomalie/einem Geburtsfehler
   • sonstiges schwerwiegendes (wichtiges Ereignis)
   • längerer Krankenhausaufenthalt, deutlich über die erwartete Aufenthaltsdauer hinaus
   • wichtige medizinische Ereignisse

   Schwerwiegende unerwartete Arzneimittelnebenwirkungen sind SUEs, die wahrscheinlich mit dem Studienmedikament zusammenhängen.

   Bei der Entscheidung, ob eine beschleunigte Meldung in anderen Situationen angemessen ist, sollte medizinisches und wissenschaftliches Urteilsvermögen herangezogen werden, z oben aufgeführten Veranstaltungen.

   Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

   Was zu melden

   • Jedes SUE, das der Definition eines meldepflichtigen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses entspricht
   • Alle lebensbedrohlichen oder tödlichen unerwünschten Ereignisse mit einer Zuordnung zu „möglich“, „wahrscheinlich“ oder „eindeutig“.

   Der Prüfarzt des Sponsors benachrichtigt Health Canada (Office of Clinical Trials) über die Ereignisse, die die behördlichen Anforderungen für eine beschleunigte Berichterstattung erfüllen (d. h. Ereignisse, die SOWOHL schwerwiegend ALS AUCH unerwartet sind) UND von denen angenommen wird, dass sie mit der Protokollbehandlung zusammenhängen (oder bei denen ein kausaler Zusammenhang mit der Protokollbehandlung nicht ausgeschlossen werden kann).

   Ein Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) muss in folgenden Fällen eingereicht werden:

   • wenn die UAW weder tödlich noch lebensbedrohlich ist, innerhalb von 15 Tagen nach Kenntnisnahme der Information
   • wenn es tödlich oder lebensbedrohlich ist, wenn möglich sofort und in jedem Fall innerhalb von 7 Tagen nach Kenntnisnahme der Information
   • innerhalb von 8 Tagen, nachdem Health Canada über die ADR informiert wurde, einen möglichst vollständigen Bericht vorlegen, der eine Bewertung der Bedeutung und Auswirkung etwaiger Feststellungen enthält

   Dazu gehören alle schwerwiegenden Ereignisse, die unerwartet und zusammenhängend sind (z. möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv) zur Protokolltherapie. Prüfer müssen ihre Research Ethics Boards (REBs) benachrichtigen und Dokumente im Zusammenhang mit der Einreichung müssen in der Studienmappe vor Ort aufbewahrt werden.

   Die Einreichung dieser Ereignisse bei der örtlichen Ethikkommission sollte so schnell wie möglich (innerhalb von 30 Tagen) oder gemäß den örtlichen REB-Anforderungen erfolgen. REB-Einreichungen, die mehr als 90 Tage nach dem Datum der Benachrichtigung zurückliegen, werden als überfällig betrachtet und ein schwerwiegender Mangel wird zugewiesen.

   Wichtige medizinische Ereignisse sind solche, die möglicherweise nicht unmittelbar lebensbedrohlich sind, aber eindeutig von großer klinischer Bedeutung sind. Sie können das Subjekt gefährden und ein Eingreifen erfordern, um eine der anderen oben erwähnten schwerwiegenden Folgen zu verhindern.

   Überwachung von UEs/SUEs:

   Alle AE, die zwischen dem Zeitpunkt, an dem ein Studienteilnehmer/Elternteil die Einwilligungserklärung unterzeichnet, und dem Zeitpunkt, an dem er/sie die telefonische Nachsorge abschließt (oder zum Zeitpunkt des vorzeitigen Abbruchs des Probanden aus der Studie aus irgendeinem Grund), auftreten, werden erfasst und aufgezeichnet. Bei jedem Kontakt mit dem Probanden wird der Prüfarzt (oder sein Beauftragter) durch gezielte Befragung und gegebenenfalls durch Untersuchung Informationen zu unerwünschten Ereignissen einholen.

   Die Intensität eines UE wird als leicht (normalerweise vorübergehender Natur und im Allgemeinen nicht störend bei normalen Aktivitäten), mäßig (ausreichend unangenehm, um normale Aktivitäten zu beeinträchtigen) und schwer (verhindert normale Aktivitäten) bewertet.

   Die maximale klinische Intensität aller unerwünschten Ereignisse wird wie folgt klassifiziert:

   • Leicht: Anzeichen und Symptome, die leicht toleriert oder ignoriert werden können.
   • Mäßig: Symptome, die Beschwerden verursachen, aber tolerierbar sind; sie können nicht ignoriert werden und beeinträchtigen die Konzentration.
   • Schwerwiegend: Symptome, die die normale tägliche Aktivität beeinträchtigen.

   Die Zuordnung aller unerwünschten Ereignisse wird wie folgt klassifiziert:

   • Ohne Zusammenhang mit Prüfagenten/Intervention

     • Nicht im Zusammenhang Das UE steht eindeutig nicht im Zusammenhang mit der Intervention
     • Zweifelhaft Es ist unwahrscheinlich, dass das AE mit der Intervention zusammenhängt

   • Bezogen auf Prüfagenten/Intervention

     • Möglich Das UE kann mit dem Eingriff zusammenhängen
     • Wahrscheinlich Das UE hängt wahrscheinlich mit der Intervention zusammen
     • Eindeutig Das AE steht in eindeutigem Zusammenhang mit dem Eingriff

   Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, von dem der PI feststellt, dass es wahrscheinlich mit dem Studienmedikament zusammenhängt (Zuordnung von möglich, wahrscheinlich oder definitiv).

   Durchführbarkeit

   Es gibt keine Feldstudien, die sich mit den Auswirkungen von MPH auf die Nahrungsaufnahme befassen (weder als Hauptergebnis noch als Nebenergebnis). Daher ist unsere einzige Möglichkeit, Effektstärken abzuschätzen, die Extrapolation aus unseren früheren Laborstudien. In einer Laborstudie der Forscher wurde bei 9 fettleibigen erwachsenen Männern eine Effektgröße von 0,93 für den primären Endpunkt der Nahrungsaufnahme mit einer mittleren Energieaufnahme in Kilokalorien für MPH (0,5 mg/kg) und Placebo von 843,5 + 393,4 und 1095,9 erreicht + 271,1. In einer zweiten Studie mit 14 erwachsenen Männern und Frauen mit normalem Gewicht wurde eine Effektgröße von 0,69 erreicht, wobei MPH (0,5 mg/kg) für die Nahrungsaufnahme in einer Ad-libitum-Buffetmahlzeit mit einem mittleren Unterschied in kcal von -133 (1099 für MPH minus 1232 für Placebo), mit einer Standardabweichung von 192,0 kcal für die gepaarten Differenzen basierend auf t-Tests. Basierend auf der eher konservativen Effektgröße von 0,69 wäre es möglich, einen signifikanten Unterschied in den über einen Zeitraum von 60 Tagen verbrauchten kcal zwischen MPH und Placebo unter Verwendung eines gepaarten t-Tests mit einem Alpha von 0,05 und einer Potenz von 0,80 zu erkennen 18 Teilnehmer pro Gruppe. Daher sollte der Plan, 40 Teilnehmer pro Gruppe einzubeziehen, es den Ermittlern ermöglichen, Trends bei anderen Variablen der Energiebilanz (sekundäres Ergebnis) zu untersuchen, die einen erwarteten Ausfall von 5-10 % berücksichtigen. Es ist geplant, 3 neue Teilnehmer/Monat aufzunehmen, daher sollte der experimentelle Teil der Studie ungefähr 14 Monate dauern.

   Rolle der Ermittler/Mitarbeiter

   Philippe Robaey ist als Hauptprüfarzt Arzt und Kinderpsychiater und Direktor der ADHS-Klinik bei CHEO. Er verfügt über langjährige klinische und Forschungserfahrung mit MPH. Dr. Robaey wird für die medizinischen Aspekte der Studie verantwortlich sein, wie z. B. die Verschreibung der Studienmedikation unter doppelblinden Bedingungen sowie die Überwachung der Bewertung der Vitalzeichen und Nebenwirkungen von MPH. Dr. Eric Doucet ist als Co-Principal Investigator (C0-PI) ordentlicher Professor für Humankinetik an der Fakultät für Gesundheitswissenschaften der Universität Ottawa. Dr. Doucet ist Experte für die Messung von Energiebilanzmaßnahmen mit den vorgeschlagenen Methoden. Die Studie an der erwachsenen Bevölkerung wird in Dr. Doucets Behavioral Metabolic Research Unit durchgeführt, wo unsere vorherige MPH-Crossover-Studie durchgeführt wurde, und er wird die Koordination und Überwachung der experimentellen Testverfahren beaufsichtigen. Dr. Gary Goldfield ist als Co-Principal Investigator (CO-PI) ein klinischer Psychologe und Forscher bei der Healthy Active Living and Obesity Research Group am CHEO Research Institute. Er wird die Bewertung der psychiatrischen Einschlusskriterien, die durch Fragebögen und strukturierte klinische Interviews bewertet werden, sowie die Messung des verstärkenden (belohnenden) Werts von Lebensmitteln beaufsichtigen. Dr. Jameason Cameron ist als Co-Principal Investigator Postdoc und Forschungskoordinator bei CHEO. Er verfügt über umfangreiche Erfahrung mit Fütterungsstudien und Versuchen zur Gewichtsabnahme sowie Messungen der Nahrungsbelohnung und der Geruchsfunktion. Dr. Cameron wird für die täglichen Tests verantwortlich sein und den Doktoranden beaufsichtigen, der die Studie mitkoordinieren wird.

   Statistische Analyse

   Unterschiede zwischen den Gruppen (MPH vs. Placebo) in den Variablen Energieaufnahme und Energieverbrauch sowie Körpergewicht, Impulsivität, Geruchssinn, Hunger, Sättigung und der verstärkende Wert von Nahrung werden durch gepaarte t-Tests und Analysen wiederholter Messungen bewertet Varianz (ANOVA). Hypothesen von Mechanismen, die MPH und reduzierte Nahrungsaufnahme und Gewichtsverlust durch reduzierte Nahrungsbelohnung verbinden, werden unter Verwendung multipler Regressionsmediationsanalysen untersucht, wie von Baron und Kenny beschrieben.

   Datenmanagement

   Alle bei den Studienbesuchen gesammelten „Quelldokument“-Daten, mit Ausnahme von Daten, die auf eine Randomisierungszuordnung hinweisen würden, werden an einem sicheren Ort im Children's Hospital of Eastern Ontario aufbewahrt. Der Ermittler überprüft, ob alle Dateneinträge im CRF genau und richtig sind. Die Datenerhebung liegt in der Verantwortung des Forschungspersonals am Standort unter der Aufsicht des Hauptforschers. Während der Studie führt der Prüfarzt eine vollständige und genaue Dokumentation für die Studie und bewahrt alle Originalquellendokumente auf. Alle unerwünschten Ereignisse werden eingestuft, nach Schweregrad und Kausalität bewertet und vom Standortprüfer überprüft. Ursprüngliche Probandenaufzeichnungen (Quelldokumente) werden im Laufe der Überwachung überprüft, um die Genauigkeit der CRFs zu überprüfen. Diese Überprüfung wird gemäß dem Peer-Monitoring-Plan durchgeführt. Die Institution(en) des Prüfers/der Prüfer gestatten prüfungsbezogene Überwachung, Audits, REB(s)-Überprüfungen und behördliche Inspektionen, indem sie direkten Zugang zu Quelldaten und Dokumentation gewähren. Die Krankenakten (Krankenhaus/Praxis) für jeden Patienten sollten Informationen enthalten, mit denen Studiendaten verifiziert werden können. Elektronisch erfasste Patientendaten stehen zur Überprüfung zur Verfügung, wenn das Studienzentrum überwacht oder auditiert wird. Die Eingabe dieser Daten in SPSS erfolgt in erster Linie durch den Doktoranden, teilweise aber auch durch die Co-Principal Investigators. Den Probanden wird eine Codenummer zugewiesen, um die Verblindung gegenüber dem Datenverwaltungspersonal aufrechtzuerhalten, wobei die entsprechende Namensliste den Probandencodes zugeordnet ist und vom Apotheker in einem sicheren Aktenschrank aufbewahrt wird. Datenbanken werden auf einem sicheren Server mit nächtlicher Sicherung gespeichert.

   Veröffentlichungsplan

   Bis zum Ende des zweiten Studienjahres planen die Forscher die Veröffentlichung von zwei Peer-Review-Artikeln, einen in der internationalen Zeitschrift Physiology and Behavior, der die sekundären metabolischen Ergebnisse hervorhebt, und den anderen im American Journal of Clinical Nutrition, in dem das Hauptergebnis hervorgehoben wird des Einflusses von MPH auf den Appetit.

   Ethische Überlegungen

   Diese Studie wird gemäß den kanadischen und internationalen Standards der guten klinischen Praxis und dem Health Canada, Food and Drug Act, Part C, Division 5, Drugs for clinical Trials Involving Human Subjects, und in voller Übereinstimmung mit den Grundsätzen der „Declaration of Helsinki". Die Richtlinien und Standardarbeitsanweisungen des CHEO-Forschungsinstituts werden ebenfalls befolgt. Dieses Protokoll und alle Änderungen werden dem CHEO REB zur formellen Genehmigung zur Durchführung der Studie vorgelegt. Die Entscheidung des REB über die Durchführung der Studie erfolgt schriftlich gegenüber dem Prüfarzt. Allen Teilnehmern an dieser Studie wird eine Einverständniserklärung und gegebenenfalls eine Einverständniserklärung zur Verfügung gestellt, die diese Studie beschreibt und ausreichende Informationen für die Teilnehmer bereitstellt, um eine fundierte Entscheidung über ihre Teilnahme an dieser Studie zu treffen. Die Einverständniserklärung wird zusammen mit dem Protokoll zur Prüfung und Genehmigung durch das REB eingereicht. Die formelle Einwilligung eines Teilnehmers unter Verwendung des von REB genehmigten Einwilligungsformulars wird eingeholt, bevor dieser Teilnehmer einem Studienverfahren unterzogen wird. Das Einwilligungsformular muss vom Teilnehmer oder rechtlich zulässigen Stellvertreter und dem vom Prüfer benannten Forschungsexperten, der die Einwilligung einholt, unterzeichnet werden.