Virkningerne af methylphenidat på energiindtag og energiudgifter (MPH)

Forskningsmål og hypoteser

Primært: Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge, om Methylphenidat (MPH) i en dosis på 0,50 mg/kg (ikke over 100 mg/dag) kan føre til en vedvarende reduktion i energiindtaget hos overvægtige unge og voksne. Baseret på efterforskernes pilotdata hos voksne, forudsiges det, at daglig administration af MPH i 60 på hinanden følgende dage vil medføre reduktioner i fødeindtagelse (både i laboratoriet og frit levende) sammenlignet med placebo, hvilket udvider vores tidligere resultater til en længere periode med tid og til overvægtige unge. Forud for påbegyndelse af interventionen vil både MPH- og placebobehandlingsgrupper modtage livsstilsrådgivning (retningslinjer for spise og motion for sund livsstil). De primære resultatmål vil stole på de validerede målinger af energiindtag (i laboratoriets frokostbuffet og 3-dages madmenu uden for laboratoriet).

Sekundære mål/hypoteser: Effekterne af MPH på alle komponenter i energiforbruget vil blive undersøgt. Baseret på efterforskernes pilotdata forudsiges det, at MPH fra baseline til 60 dage vil øge det samlede energiforbrug (TEE) sammenlignet med placebo, for det meste gennem større hvileenergiforbrug (REE) og termiske effekter af mad (TEF). Det er en hypotese, at MPH-gruppen efter 60-dages intervention vil opleve en signifikant svækket reduktion i REE sammenlignet med placebo. Vi forudsiger, at MPH-gruppen vil tabe sig efter 2 måneder, hvorimod det forudsiges, at der ikke vil være nogen ændring i kropsvægten for placebo. Efterforskerne vil også undersøge virkningerne af MPH på makronæringsstofpræference og forbrug og på den givende værdi af energitætte snacks. Baseret på tidligere resultater forudsiger efterforskerne, at MPH vil reducere forbruget af energitætte fødevarer med højt fedtindhold/sukker, men har ringe effekt på forbruget af fødevarer med lavt indhold af kalorier, fedt eller sukker. Derudover forudsiges det, at reduktionen i indtag af energitætte fødevarer med højt fedtindhold/sukker vil blive medieret af reduktioner i madens givende værdi og impulsivitet målt ved velvaliderede computersimuleringer. Effekten af ​​MPH på lugte vil også blive undersøgt, og det forudsiges, at sammenlignet med placebo vil personer, der tager MPH, have nedsat lugtfunktion. Det er også forudsagt, at MPH-gruppen vil vise nedsatte appetitfornemmelser, reduceret givende værdi af mad, reduceret impulsivitet til snackmad og reduceret smagsvurdering af mad sammenlignet med placebo efter 2 måneder.

Prøvedesign

Forsøgsdesignet vil bestå af et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret 2 parallelarmsstudie. De to tilfældigt tildelte behandlingsgrupper vil bestå af administration af placebo eller korttidsvirkende MPH to gange dagligt 1 time før måltider i en periode på 2 måneder (60 på hinanden følgende dage). Forud for at blive randomiseret i enten placebogruppen eller den eksperimentelle (MPH) gruppe, skal forsøgspersonerne først have svaret på en rekrutteringsplakat, avisannonce. Når det med den indledende screening er fastslået, at deltageren stadig opfylder inklusionskriterierne, vil de blive inviteret til at komme til laboratoriet for et screeningbesøg for at afgøre, om de opfylder berettigelseskriterierne, for at underskrive informeret samtykke og for at tage en testdosis af MPH for at en sygeplejerske nøje kan overvåge eventuelle potentielle bivirkninger før påbegyndelse af den 2 gange daglige dosering af MPH eller placebo.

Retssagsprocedurer

Den foreslåede undersøgelse vil bestå af seks besøg på laboratoriet i i alt fireogtyve timer, som følger: der vil være et indledende klinisk screeningbesøg (4 timer), tre gentagne foranstaltninger testdage (6 timer hver; to ved baseline og en efter 60 dage), et midtvejsbesøg (1 time) og et madkassebesøg (10 minutter at få ud af laboratoriemad). Deltagere i skolealderen behøver ikke gå glip af skole for at deltage; om nødvendigt vil test kunne udføres i løbet af weekenden. Efter det indledende laboratoriebesøg og informeret samtykke (dvs. klinisk screeningsbesøg), vil deltagerne ved baseline 1-besøget blive randomiseret til en af ​​to behandlingsgrupper for enten at modtage placebo eller MPH to gange dagligt i en 2 måneders interventionsperiode, der starter ved baseline 2-besøget. For at spore fysisk aktivitets energiforbrug vil deltagerne blive instrueret i at bære accelerometre i 1 uge mellem undersøgelsesbesøget i laboratoriet og baseline 1 besøget, og derefter igen, mens de er under MPH eller placebo i 1 uge mellem besøget midtvejs og Afsluttende testdag med gentagne mål. Efter at have forladt baseline 1 testdagen (dvs. ingen medicin eller placebo) deltagere vil modtage en 3-dages forsyning af mad, som de udelukkende vil spise fra, indtil de vender tilbage til laboratoriet 4 dage senere til Baseline 2-testdagen med gentagne foranstaltninger (dvs. under medicin eller placebo). Tilsvarende vil deltagerne 4 dage før den sidste testdag med gentagne foranstaltninger igen skulle besøge laboratoriet for deres "Lunch Box"-besøg for at få deres tre dages forsyning af mad, som de udelukkende vil spise fra. Deltagerne vil vende tilbage til laboratoriet for at fuldføre undersøgelsen på den sidste (dag 60) testdag for gentagne målinger efter 3 dages spisning fra "madkasserne". For det 1 times midtpunktsbesøg (på dag 30) vil deltagerne blive vejet og vil rapportere eventuelle opfattede bivirkninger fra MPH eller placebo. Ved dette midtvejsbesøg vil deltagerne medbringe deres pillebeholder for at verificere overholdelse og for at modtage den sidste 30 dages levering af lægemiddel eller placebo. På dette tidspunkt vil deltagerne blive spurgt, om de er begyndt på ny medicin eller har startet håndkøbsmedicin som en del af undersøgelsens sikkerhedsovervågningsprotokol. En tjekliste for bivirkninger vil også blive udleveret til deltagerne, når de forlader Baseline 2-testsessionen; Deltagerne vil blive informeret om at notere eventuelle opfattede bivirkninger hver nat i de første 14 dage, når de er på undersøgelsesmedicinen, og vil blive bedt om at underrette undersøgelseskoordinatoren, så snart specifikke bivirkninger er noteret som værende større.

Samtykke og klinisk screening

Indledende screeningsbesøg (4 timer)

Inden studiet påbegyndes, vil der afholdes et møde mellem studiekoordinatoren og deltageren for at få samtykke og for at deltageren kan indtage en testdosis MPH under opsyn af en sygeplejerske. Studiekoordinatoren vil kontakte deltageren for at aftale et tidspunkt for det ca. 4 timers møde. Vægten og højden (dermed BMI) vil blive målt ved ankomst. Deltageren skal så svare på spørgeskemaer, f.eks. Wender-Utah Rating Scale (for at vurdere egenskaber, der er kompatible med ADHD), Beck Depression Inventory (for at vurdere depressive symptomer), "Three-Factor Eating Questionnaire" (for at vurdere spisestil) og Drug Abuse Screening Test (for at sikre ingen underliggende stofproblem). Hvis deltageren er en kvinde, kan de ikke være gravid for at blive inkluderet i undersøgelsen; Derfor vil der blive taget en graviditetstest, og hvis det fastslås, at de er gravide, vil de blive henvist til at besøge deres familielæge og udelukket fra undersøgelsen. Hvis kvalificeret, vil deltageren blive bedt om at læse og underskrive samtykkeerklæringen. Kvalificerede deltagere vil derefter se en sygeplejerske, som vil administrere alle de foranstaltninger, der er skitseret i Case Report Form, f.eks. en fysisk undersøgelse, sygehistorie vurdering, baseline vitale tegn, elektrokardiogram (EKG) osv. Sygeplejersken vil derefter administrere en testdosis på 0,5 mg/kg MPH, og i en periode på tre timer efter indtagelsen af ​​MPH vil sygeplejersken nøje overvåge eventuelle potentielle bivirkninger af lægemidlet ved at måle puls, blodtryk og efter en detaljeret tjekliste for bivirkninger. Hvis deltageren på noget tidspunkt vurderer og af bivirkningerne som "Prohibitive", vil han/hun blive udelukket fra undersøgelsen. Deltageren vil også blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen, hvis de viser et unormalt systolisk EKG, eller hvis blodtrykket overstiger baseline-aflæsningen med 20 mmHg, eller hvis det diastoliske blodtryk overstiger baseline-aflæsningen med 10 mmHg, BP > 160/100 eller hvilepuls øget med 20 slag/minut fra basislinjen. Som en del af den omfattende sikkerhedsvurdering for at bestemme egnethed, vil EKG-datafilen, der indsamles, blive gemt via en ekstern USB-harddisk og derefter sendt til CHEO cardiology for at blive læst af en kardiolog. Når det er fastslået af kardiologen, at EKG-rytmen er normal, vil både kardiologen og QI'en underskrive på Case Report-formularen, hvilket angiver, at deltageren er berettiget til tilmelding. Hvis det af EKG-aflæsningen fastslås, at deltageren ikke er berettiget, vil de blive ringet op af studiekoordinatoren og informeret om de tilfældige fund og efterfølgende informeret om at besøge deres familielæge for at følge op. Deltageren kan tage samtykkeerklæringen med hjem for yderligere at studere indholdet, inden han underskriver den. Inden de forlader det indledende screeningsbesøg vil deltagerne blive instrueret i, hvordan man spænder et omni-direktionelt accelerometer på, og instrueret i, hvordan man udfylder logarket, som samler information om, hvornår monitorerne bæres, og hvornår de tages af, hvilket er nødvendigt at evaluere slidtiden i en periode på syv dage. Deltagerne vil blive bedt om at returnere accelerometrene ved deres næste besøg, baseline 1.

Frit og informeret samtykke

Under det indledende screeningsbesøg, hvis en kandidat opfylder inklusionskriterierne, vil koordinatoren forklare forskningsprotokollen til emnet. Dette vil blive gjort for at forklare i detaljer kravene i protokollen og for at besvare alle spørgsmål fra potentielle deltagere. Hvis potentielle deltagere stadig er interesserede i at deltage i undersøgelsen, vil koordinatoren derefter distribuere, forklare og besvare spørgsmål vedrørende samtykkeerklæringen til deltageren. Deltageren vil derefter blive bedt om at underskrive det informerede samtykkebrev.

Aktiv efterforskningsproduktbeskrivelse

pms-METHYLPHENIDATE (methylphenidathydrochlorid) er et racemat bestående af en 1:1 blanding af d-methylphenidat (d-MPH) og l-methylphenidat (l-MPH). pms-METHYLPHENIDATE er et mildt centralnervesystemstimulerende middel med mere fremtrædende virkninger på mentale end motoriske aktiviteter. Virkningsmåden hos mennesket er ikke fuldstændigt forstået, men dens stimulerende virkninger menes at skyldes kortikal stimulering og muligvis stimulering af det retikulære aktiverende system. Der er hverken specifik evidens, som klart fastslår den mekanisme, hvorved methylphenidat frembringer sine mentale og adfærdsmæssige virkninger hos børn, eller afgørende beviser for, hvordan disse virkninger relaterer sig til tilstanden af ​​centralnervesystemet (CNS). Methylphenidathydrochlorid absorberes hurtigt og omfattende fra tabletterne efter oral administration; På grund af omfattende first-pass metabolisme er biotilgængeligheden imidlertid lav (ca. 30 %) og der er store individuelle forskelle (11-52 %). Maksimal plasmakoncentrationer på 10,8 og 7,8 ng/ml blev observeret i gennemsnit 2 timer efter administration af 0,30 mg/kg til henholdsvis børn og voksne. Methylphenidat elimineres fra plasmaet med en gennemsnitlig halveringstid på 2,4 timer hos børn og 2,1 timer hos voksne. Den tilsyneladende gennemsnitlige systemiske clearance efter en oral dosis er henholdsvis 10,2 og 10,5 l/time/kg hos børn og voksne for en dosis på 0,3 mg/kg og 0,565 l/time/kg efter en intravenøs dosis af racematet hos raske voksne frivillige. . Disse data indikerer, at farmakokinetikken af ​​methylphenidat hos hyperaktive børn svarer til den hos raske voksne frivillige. Det tilsyneladende distributionsvolumen af ​​methylphenidat hos børn var ca. 20 l/kg med betydelig variation (11-33 l/kg). Fordelingsvolumenet efter en intravenøs dosis (Vss) er 2,23 l/kg for racematet hos raske voksne frivillige.

Efter oral administration af methylphenidat udskilles 78-97 % af dosis i urinen og 1-3 % i fæces i form af metabolitter inden for 48-96 timer. Den vigtigste urinmetabolit er ritalinsyre (a-phenyl-2-piperidineddikesyre, PPAA); uændret methylphenidat udskilles i urinen i små mængder (

Rolle som CHEO Pharmacy

Sektion C.05.010 i Division 5 Regulations vedrører sponsorens (dvs. Children's Hospital of Eastern Ontario) forpligtelser med hensyn til god klinisk praksis. CHEO-apoteket vil have følgende forpligtelser - i overensstemmelse med nævnte regler - med hensyn til lægemiddel-/placebohåndtering: lægemiddelanskaffelse og -dispensering, vedligeholdelse af inventar og ansvarlighed og afstemning af optegnelser, mærkning af undersøgelsesmedicin, opbevaring af inventar og generelle optegnelser såsom patientinformationsskemaer og oprettelse af patientbindere. Bemærk, at i afdeling 5, giver Health Canada mandat, at optegnelser skal opbevares i en periode på 25 år, og CHEO-apoteket vil sikre vedligeholdelsen af ​​en sådan registrering.

Sikkerhedsvurderinger og forsøgsovervågning

Kliniske sikkerhedsvurderinger

Følgende vurderinger vil blive udført for at bestemme sikkerheden ved MPH Hydrochlorid: vitale tegn (blodtryk og puls); monitorering af effekter/symptomer (bivirkningstjekliste). De, der rapporterer eller viser forhøjet blodtryk eller pulsbivirkninger fra testdosen af ​​MPH ved det kliniske screeningbesøg, f.eks. systolisk blodtryk, der overstiger baseline-aflæsningen med 20 mmHg, diastolisk blodtryk, der overstiger baseline-aflæsningen med 10 mmHg, BP > 160/ 100, eller hvilepuls øget med 20 slag/minut fra baseline-aflæsningen vil blive udelukket fra undersøgelsen. Subjektive bivirkninger vil blive målt for 21 potentielle bivirkninger (f.eks. hovedpine, kvalme, nervøsitet osv.) ved at få forsøgspersoner til at vurdere intensiteten af ​​deres symptomer ved hjælp af følgende skala: 1 = ingen, 2 = mild, 3 = moderat, 4 = svær. En kvalificeret sygeplejerske er til stede under hele sessionen. Ydermere er der blevet implementeret grundige nødplaner i samarbejde med Children's Hospital of Eastern Ontario (f.eks. kode blå) og University of Ottawa, hvis der skulle opstå en krise. Derudover er forskningsenheden blevet udstyret med en komplet førstehjælpsenhedsvogn samt en automatisk ekstern hjertestarter, hvor alle medarbejdere er uddannet til at betjene. Alle medarbejdere er også forpligtet til at opretholde et gyldigt CPR-C.

Hver deltager vil blive forsynet med et "studietilmeldingskort", der vil have undersøgelsens titel, sammen med nødkontaktoplysningerne for CHEO-apotekets tekniker (med kontrol over undersøgelsesblænding) og for den kvalificerede investigator (Principal Investigator-PI). Dette kort vil fungere som en sikring, hvis deltageren søger akut lægehjælp, hvor det er påkrævet at vide, om de har taget medicin eller placebo, og derved fungere som en hjælp i den kliniske vurdering for at stoppe behandlingen. Tilmeldingskortet vil også virke traktat, hvis/når en deltager skal afblindes til behandlingen.

Prøvestyring og overvågning

Ledelse

Children's Hospital of Eastern Ontario Clinical Research Unit (CHEO-CRU) vil være det koordinerende center for denne undersøgelse, og University of Ottawa vil være det andet teststed. Principal Investigator og studiekoordinatoren vil sammen med CHEO pharmacy være ansvarlige for den daglige drift af forsøget. CHEO-CRU vil forsyne CHEO-apoteket med randomiseringstabellen og vil som følge heraf være de eneste personer, der ikke er blindet. Randomiseringen vil finde sted, når det indledende screeningbesøg er afsluttet, og det er fastslået, at deltageren er berettiget til at deltage. Derfor vil hver deltager have samme chance for at blive randomiseret til lægemiddel eller placebo ved hjælp af et computergenereret tilfældigt tal-program af et medlem af CRU'en, før de går ind i baseline 1 testdagen.

Behandlingsophør

I tilfælde af at forsøgspersonen trækkes ud af undersøgelsen på grund af en AE, vil AE blive registreret og rapporteret, og forsøgspersonen vil blive fulgt og behandlet, indtil den unormale parameter eller symptom er løst eller stabiliseret. Det er op til klinikeren og Data & Safety Monitoring Board at fastslå, at AE enten er løst, eller at den har nået en stabil tilstand, hvorefter yderligere opfølgning ikke er nødvendig. Understøttelse af denne bestemmelse vil blive dokumenteret. Årsagen til tilbagetrækning fra undersøgelsen vil blive registreret på den relevante case report form (CRF). Hvis et forsøgsperson fjernes fra undersøgelsen, fortsætter vi den planlagte opfølgning med forsøgspersonens tilladelse. Der vil ikke være ændringer i opfølgningsskemaet, bortset fra at der ikke vil blive givet undersøgelsesbehandling/intervention. Hvis en forsøgsperson på noget tidspunkt ikke længere ønsker at deltage i opfølgningen, eller efter den tre måneders opfølgende telefonsamtale, vil deltagelse i undersøgelsen være fuldstændig. Hvis der dukker nye beviser op i litteraturen, der indikerer, at vores undersøgelsesdosis er usikker, vil undersøgelsen blive afbrudt, og alle yderligere kvalificerede patienter vil blive tilbudt den mere effektive/sikrere behandling.

Datasikkerheds- og overvågningsråd

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) er en uafhængig gruppe af eksperter, som vil fungere uafhængigt og på en armslængde fra undersøgelsens efterforskere og styringsgruppen for undersøgelsen. De primære ansvarsområder for DSMB er som følger:

1. Gennemgå og evaluer de akkumulerede undersøgelsesdata for deltagernes sikkerhed
2. Kom med anbefalinger til styregruppen baseret på disse anmeldelser vedrørende fortsættelse, ændring eller afslutning af forsøget
3. DSMB-medlemmer skal opretholde streng fortrolighed vedrørende alle privilegerede forsøgsresultater og under alle faser af DSMB-gennemgang og overvejelser.

4. Intet medlem af DSMB bør være direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen. Intet medlem bør have økonomiske, proprietære, professionelle eller andre interesser, der kan påvirke upartisk, uafhængig beslutningstagning i DSMB.

   DSMB vil blive underrettet om alle alvorlige uventede bivirkninger og alle dødsfald inden for 5 arbejdsdage efter kendskab til SAE. Det er den kvalificerede efterforskers ansvar at sikre, at DSMB er informeret om alle nye sikkerhedsoplysninger, der er relevante for undersøgelsen.

   DSMB vil blive planlagt på regelmæssig basis og så ofte som nødvendigt. Regelmæssige gennemgange vil blive udført årligt og fokuseret primært på sikkerhedsspørgsmål. En udpeget tredjepartsanalyse (udarbejdet af en undersøgelsesstatistiker) vil blive leveret til DSMB to uger før enhver planlagt gennemgang. Inden studiestart vil DSMB-medlemmer gennemgå undersøgelsesprotokoller, informerede samtykker, data- og sikkerhedsovervågningsplaner og andre relevante dokumenter efter behov (sagsrapportformularer, proceduremanual osv.). I løbet af undersøgelsen vil DSMB-medlemmer gennemgå alle ændringer i undersøgelsesprotokol.

   Uønskede hændelser (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er)

   Uønskede hændelser

   Bivirkninger (AE'er) defineres som ethvert symptom, tegn, sygdom eller oplevelse, der opstår under deltagelse i undersøgelsen, herunder både under indlæggelse og som ambulant. Unormale kliniske resultater vil blive betragtet som bivirkninger, hvis abnormiteten:

   • resulterer i tilbagetrækning af studiet
   • er forbundet med kliniske tegn eller symptomer
   • fører til yderligere behandling eller til yderligere diagnostiske tests
   • vurderes af investigator eller Data & Safety Monitoring Board for at være af klinisk betydning.

   Alvorlig bivirkning (SAE)

   En SAE er enhver uønsket hændelse, der ved enhver dosis:

   • resulterer i døden
   • er livstruende
   • kræver døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
   • resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet
   • resulterer i en medfødt anomali/fødselsdefekt
   • anden alvorlig (vigtig begivenhed)
   • længere indlæggelse, væsentligt ud over den forventede liggetid
   • vigtige medicinske begivenheder

   Alvorlige uventede bivirkninger er SAE'er, der sandsynligvis er relateret til undersøgelseslægemidlet.

   Der bør udøves medicinsk og videnskabelig vurdering for at afgøre, om fremskyndet indberetning er passende i andre situationer, såsom vigtige medicinske hændelser, der måske ikke umiddelbart er livstruende eller resulterer i død eller hospitalsindlæggelse, men som kan bringe patienten i fare eller kan kræve indgreb for at forhindre en af begivenheder nævnt ovenfor.

   Rapportering af alvorlige bivirkninger

   Hvad skal rapporteres

   • Enhver SAE, der opfylder definitionen af ​​en indberetningspligtig alvorlig bivirkning
   • Alle livstruende eller fatale uønskede hændelser med en tilskrivning af mulige, sandsynlige eller konkrete

   Sponsorundersøgeren vil underrette Health Canada (Office of Clinical Trials) for de hændelser, der opfylder regulatoriske krav til fremskyndet rapportering, (dvs. hændelser, der er BÅDE alvorlige OG uventede), OG som menes at være relateret til protokolbehandling (eller hvor en årsagssammenhæng med protokolbehandling ikke kan udelukkes).

   Bivirkningsrapport (ADR) skal indgives i følgende tilfælde:

   • hvor ADR hverken er dødelig eller livstruende, inden for 15 dage efter at have fået kendskab til oplysningerne
   • hvis det er dødeligt eller livstruende, straks hvor det er muligt og under alle omstændigheder inden for 7 dage efter at have fået kendskab til oplysningerne
   • inden 8 dage efter at have informeret Health Canada om ADR, indsend så fuldstændig som muligt en rapport, som en vurdering af vigtigheden og implikationen af ​​eventuelle fund

   Dette inkluderer alle alvorlige hændelser, der er uventede og relaterede (dvs. muligvis, sandsynligvis eller helt sikkert) til protokolterapi. Efterforskere skal underrette deres forskningsetiske nævn (REB'er), og dokumenter relateret til indsendelse skal opbevares i undersøgelsesmappen på stedet.

   Indsendelse af disse begivenheder til det lokale etiske råd skal ske så hurtigt som muligt (inden for 30 dage) eller i henhold til lokale REB-krav. REB-indlæg, der er mere end 90 dage efter meddelelsesdatoen, vil blive betragtet som skyldige, og en større mangel vil blive tildelt.

   Vigtige medicinske hændelser er dem, der måske ikke umiddelbart er livstruende, men som klart er af stor klinisk betydning. De kan bringe emnet i fare og kan kræve intervention for at forhindre et af de andre alvorlige udfald, der er nævnt ovenfor.

   Overvågning af AE'er/SAE'er:

   Enhver AE, der opstår mellem det tidspunkt, hvor en undersøgelsesdeltager/forælder underskriver den informerede samtykkeformular, og det tidspunkt, hvor han/hun fuldfører telefonopfølgningen (eller på tidspunktet for tidlig afbrydelse af forsøgspersonen fra undersøgelsen af ​​en eller anden grund), vil blive registreret og optaget. Ved hver kontakt med forsøgspersonen vil investigator (eller udpeget) søge information om uønskede hændelser ved specifik afhøring og, hvis det er relevant, ved undersøgelse.

   Intensiteten af ​​en AE vurderes som mild (sædvanligvis forbigående og generer generelt ikke normale aktiviteter), moderat (tilstrækkeligt ubehag til at forstyrre normale aktiviteter) og svær (forhindrer normale aktiviteter).

   Den maksimale kliniske intensitet af alle bivirkninger vil blive klassificeret som:

   • Mild: Tegn og symptomer, der let kan tolereres eller ignoreres.
   • Moderat: Symptomer, der forårsager ubehag, men er tolerable; de kan ikke ignoreres og påvirker koncentrationen.
   • Alvorlig: Symptomer, der påvirker sædvanlig daglig aktivitet.

   Tilskrivningen af ​​alle uønskede hændelser vil blive klassificeret som:

   • Ikke relateret til forsøgsagent/intervention

     • Ikke relateret AE er tydeligvis ikke relateret til interventionen
     • Tvivlsomt. AE er sandsynligvis ikke relateret til interventionen

   • Relateret til undersøgelsesmiddel/intervention

     • Mulig AE kan være relateret til interventionen
     • Sandsynlig AE er sandsynligvis relateret til interventionen
     • Bestemt AE er klart relateret til interventionen

   En bivirkning (ADR) er enhver uønsket medicinsk hændelse, som PI vurderer, er sandsynligt relateret til undersøgelseslægemidlet (tilskrivning af mulig, sandsynligvis eller bestemt).

   Gennemførlighed

   Der er ingen feltstudier, der ser på virkningerne af MPH på fødeindtagelse (hverken som hovedresultat eller sekundært resultat). Derfor er vores eneste måde at estimere effektstørrelser på at ekstrapolere fra vores tidligere laboratorieundersøgelser. I en laboratorieundersøgelse foretaget af efterforskerne blev en effektstørrelse på 0,93 opnået hos 9 overvægtige voksne mænd for det primære resultat af fødeindtagelse med et gennemsnitligt energiindtag i kilokalorier for MPH (0,5 mg/kg) og placebo på 843,5 + 393,4 og 1095,9 + 271,1, hhv. I en anden undersøgelse med 14 normalvægtige voksne mænd og kvinder blev der opnået en effektstørrelse på 0,69, hvilket favoriserede MPH (0,5 mg/kg) for fødeindtagelse i et ad libitum buffetmåltid med en gennemsnitlig forskel i kcal på -133 (1099 for MPH minus 1232 for placebo), med en standardafvigelse på 192,0 kcal for de parrede forskelle baseret på t-test. Baseret på den mere konservative effektstørrelse på 0,69, ville det være muligt at påvise en signifikant forskel i kcal forbrugt over en 60-dages periode mellem MPH og placebo ved at bruge en parret t-test med en alfa på 0,05, power på 0,80, med 18 deltagere pr gruppe. Planen om at inkludere 40 deltagere pr. gruppe skulle således gøre det muligt for efterforskerne at se på tendenser i andre energibalancevariable (sekundære udfaldsvariable), der tegner sig for et forventet frafald på 5-10 %. Planen er at køre 3 nye deltagere/måned, således skal den eksperimentelle del af undersøgelsen vare cirka 14 måneder.

   Efterforskernes/medarbejdernes rolle

   Philippe Robaey, som hovedefterforsker, er læge og børnepsykiater og direktør for ADHD-klinikken på CHEO. Han har mange års klinisk og forskningsmæssig erfaring med MPH. Dr. Robaey vil være ansvarlig for de medicinske aspekter af undersøgelsen, såsom at ordinere undersøgelsesmedicinen under dobbeltblinde forhold, samt at føre tilsyn med evalueringen af ​​vitale tegn og bivirkninger af MPH. Dr. Eric Doucet, som Co-Principal Investigator (C0-PI) er fuld professor i human kinetik ved University of Ottawa, Fakultet for Sundhedsvidenskab. Dr. Doucet er ekspert i måling af energibalancemålinger ved hjælp af de foreslåede metoder. Undersøgelsen af ​​den voksne befolkning vil blive udført i Dr. Doucets Behavioural Metabolic Research Unit, hvor vores tidligere MPH cross-over forsøg blev udført, og han vil føre tilsyn med koordineringen og overvågningen af ​​de eksperimentelle testprocedurer. Dr. Gary Goldfield, som Co-Principal Investigator (CO-PI), er en klinisk psykolog og efterforsker i Healthy Active Living and Obesity Research Group på CHEO Research Institute. Han vil føre tilsyn med vurderingen af ​​psykiatriske inklusionskriterier evalueret ved spørgeskema og struktureret klinisk interview, samt måling af den forstærkende (givende) værdi af mad. Dr. Jameason Cameron, som co-Principal investigator, er postdoc og forskningskoordinator hos CHEO. Han har stor erfaring med fodringsundersøgelser og vægttabsforsøg og målinger af madbelønning og lugtfunktion. Dr. Cameron vil være ansvarlig for den daglige test og supervision af den ph.d.-studerende, som skal koordinere studiet.

   Statistisk analyse

   Forskelle mellem grupper (MPH vs. placebo) i energiindtag og energiforbrugsvariabler, samt kropsvægt, impulsivitet, lugteevne, sult, mæthed og forstærkende værdi af mad vil blive evalueret ved parrede t-tests og gentagne mål analyser af varians (ANOVA). Hypoteser om mekanismer, der forbinder MPH og reduceret fødeindtag og vægttab via reduceret madbelønning, vil blive udforsket ved hjælp af multiple regressionsmedieringsanalyser som beskrevet af Baron og Kenny.

   Datastyring

   Alle "kildedokument"-data indsamlet fra studiebesøgene, undtagen data, der tyder på randomiseringstildeling, vil blive opbevaret på et sikkert sted i Children's Hospital of Eastern Ontario. Efterforskeren vil verificere, at alle dataindtastninger i CRF er nøjagtige og korrekte. Dataindsamling er ansvaret for forskningspersonalet på stedet under supervision af den primære investigator. Under undersøgelsen vil investigator opretholde fuldstændig og nøjagtig dokumentation for undersøgelsen og opbevare alle originale kildedokumenter. Alle uønskede hændelser vil blive klassificeret, vurderet efter sværhedsgrad og kausalitet og gennemgået af stedets investigator. Originale emneregistreringer (kildedokumenter) vil blive gennemgået i løbet af overvågningen for at verificere nøjagtigheden af ​​CRF'erne. Denne gennemgang vil blive udført i henhold til peermonitoringsplanen. Efterforskerens(erne) institution(er) vil tillade forsøgsrelateret overvågning, revisioner, REB(er) gennemgang og reguleringsinspektion(er) ved at give direkte adgang til kildedata og dokumentation. De medicinske (hospital/praksis) journaler for hver patient bør indeholde oplysninger, der giver en måde, hvorpå undersøgelsesdata kan verificeres. Patientoplysninger indsamlet elektronisk vil være tilgængelige til gennemgang, når undersøgelsesstedet overvåges eller auditeres. Indtastning af disse data i SPSS vil primært blive udført af den ph.d.-studerende, men delvist af de co-Principal investigators. Forsøgspersoner vil blive tildelt et kodenummer for at opretholde blindhed for datahåndteringspersonale, med den tilsvarende liste over navne forbundet med emnekoder opbevaret af apoteket i et sikkert arkivskab. Databaser vil blive gemt på en sikker server med backup om natten.

   Udgivelsesplan

   Ved udgangen af ​​studiets andet år planlægger efterforskerne at publicere 2 peer-review-artikler, den ene i det internationale tidsskrift Physiology and Behavior, der fremhæver de sekundære metaboliske resultater, og den anden på American Journal of Clinical Nutrition, der fremhæver hovedresultatet. af MPHs indflydelse på appetitten.

   Etiske overvejelser

   Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med canadiske og internationale standarder for god klinisk praksis og Health Canada, Food and Drug Act, del C, afdeling 5, lægemidler til kliniske forsøg, der involverer mennesker, og i fuld overensstemmelse med principperne i "Declaration of Helsinki". CHEO-forskningsinstituttets politikker og standarddriftsprocedurer vil også blive fulgt. Denne protokol og eventuelle ændringer vil blive sendt til CHEO REB for formel godkendelse til at udføre undersøgelsen. REB's beslutning om gennemførelsen af ​​undersøgelsen vil blive truffet skriftligt til investigator. Alle deltagere til denne undersøgelse vil få udleveret en samtykkeerklæring og en samtykkeerklæring, hvis det er relevant, der beskriver denne undersøgelse og giver tilstrækkelig information til, at deltagerne kan træffe en informeret beslutning om deres deltagelse i denne undersøgelse. Samtykkeformularen vil blive indsendt sammen med protokollen til gennemgang og godkendelse af REB. Det formelle samtykke fra en deltager, ved hjælp af den REB-godkendte samtykkeformular, vil blive indhentet, før den pågældende deltager underkastes en undersøgelsesprocedure. Samtykkeformularen skal være underskrevet af deltageren eller det juridisk acceptable surrogat, og den forskerudpegede forskningsprofessionelle skal indhente samtykket.