Estudio de azacitidina oral (CC-486) ​​en combinación con pembrolizumab (MK-3475) en pacientes con melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que tienen melanoma metastásico en estadio III a estadio IV no resecable que no han recibido terapia previa dirigida por PD-1 (Brazo A) o que han progresado a pesar de la terapia previa dirigida por PD-1 (Brazo B).
2. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
3. Tener >/= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
4. Tener una enfermedad medible o evaluable según RECIST 1.1.
5. Estar dispuesto a proporcionar tejido de archivo o fresco de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 4 semanas (28 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1. Sujetos de los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Investigador Principal.
6. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
7. Demostrar una función adecuada de los órganos, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento. Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1500 /mcL; Plaquetas >/= 100.000 / mcL; Hemoglobina >/= 9 g/dL o >/= 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación). Renales: creatinina sérica </= 1,5 X límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >/= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN. Hepático: Bilirrubina total sérica </= 1,5 X LSN o bilirrubina directa </= LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN; AST (SGOT) y ALT (SGPT) 9 </= 2,5 X ULN O </= 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas.
8. continuación del #7. Albúmina >/= 2,5 g/dL. Coagulación: Relación Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) </=1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes </ = 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
9. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
11. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
3. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
4. Hipersensibilidad a pembrolizumab, azacitidina, manitol o a alguno de sus excipientes.
5. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, </= Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
6. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, </= Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente. - Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. - Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
8. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
10. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
11. Enfermedad cardiaca activa significativa en los 6 meses previos, incluyendo: - ICC de clase 4 de la NYHA - Angina inestable - Infarto de miocardio
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
14. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
15. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
16. Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 [solo para el Grupo A].
17. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
18. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
19. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.