Studio dell'azacitidina orale (CC-486) ​​in combinazione con pembrolizumab (MK-3475) in pazienti con melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con melanoma metastatico non resecabile da stadio III a stadio IV che non hanno ricevuto una precedente terapia diretta contro PD-1 (braccio A) o che sono progrediti nonostante una precedente terapia diretta contro PD-1 (braccio B).
2. Essere disposti e in grado di fornire un consenso/assenso informato scritto per lo studio.
3. Avere >/= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
4. Avere una malattia misurabile o valutabile basata su RECIST 1.1.
5. Essere disposti a fornire tessuto d'archivio o fresco da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 4 settimane (28 giorni) prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1. Soggetti dai quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o problema di sicurezza del soggetto) può presentare un campione archiviato solo previo accordo del ricercatore principale.
6. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
7. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento. Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1.500 /mcL; Piastrine >/= 100.000/mcL; Emoglobina >/= 9 g/dL o >/= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione). Renale: creatinina sierica </= 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >/= 60 ml/min per i soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN. Epatico: bilirubina totale sierica </= 1,5 X ULN o bilirubina diretta </= ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN; AST (SGOT) e ALT (SGPT) 9 </= 2,5 X ULN O </= 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche.
8. segue dal n. 7. Albumina >/= 2,5 g/dL. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) </=1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti </ = 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
9. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
4. Ipersensibilità a pembrolizumab, azacitidina, mannitolo o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
5. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè </= Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
6. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè </= Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. - Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. - Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
8. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
10. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
11. Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti, tra cui: - CHF di classe NYHA 4 - Angina instabile - Infarto del miocardio
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
14. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
15. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
16. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 [solo per il braccio A].
17. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
18. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
19. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.