Estudo de Azacitidina Oral (CC-486) ​​em Combinação com Pembrolizumabe (MK-3475) em Pacientes com Melanoma Metastático

Critério de inclusão:

1. Pacientes com melanoma metastático irressecável de estágio III a estágio IV que não receberam terapia dirigida a PD-1 anteriormente (braço A) ou que progrediram apesar da terapia dirigida a PD-1 anterior (braço B).
2. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
3. Ter >/= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
4. Ter doença mensurável ou avaliável com base no RECIST 1.1.
5. Esteja disposto a fornecer tecido de arquivo ou fresco de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 4 semanas (28 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. Indivíduos de quem amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou questão de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante o consentimento do Investigador Principal.
6. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
7. Demonstre a função adequada do órgão, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento. Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1.500 /mcL; Plaquetas >/= 100.000/mcL; Hemoglobina >/= 9 g/dL ou >/= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação). Renal: Creatinina sérica </= 1,5 X limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada >/= 60mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN. Hepático: bilirrubina total sérica </= 1,5 X LSN ou bilirrubina direta </= LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN; AST (SGOT) e ALT (SGPT) 9 </= 2,5 X LSN OU </= 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas.
8. continuação de #7. Albumina >/= 2,5 g/dL. Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) </=1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes </ = 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
9. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
11. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis)
4. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe, azacitidina, manitol ou a qualquer um de seus excipientes.
5. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, </= Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
6. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, </= Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. - Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. - Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
8. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
10. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
11. Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo: - ICC classe 4 da NYHA - Angina instável - Infarto do miocárdio
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
14. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
15. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
16. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 [somente para o braço A].
17. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
18. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.