Estudio exploratorio del tratamiento con TG02 como monoterapia o en combinación con pembrolizumab para evaluar la seguridad y la activación inmunitaria en pacientes con cáncer colorrectal mutante del exón 2 del RAS oncogénico primario y recurrente localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer colorrectal (CCR) primario y recurrente localmente avanzado (adenocarcinoma confirmado histológica o citológicamente), con mutaciones oncogénicas confirmadas del exón 2, codón 12 o 13 de KRAS, elegibles para cirugía pélvica radical en el momento de la inscripción.
• El paciente tiene ≥18 años de edad y puede dar su consentimiento
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

• El paciente tiene una función adecuada de los órganos y la médula ósea dentro de los 28 días del estudio.

  • Recuento de neutrófilos >1,5 x10^9/L
  • Plaquetas >100 x10^9/L
  • Hb >90g/L
  • Bilirrubina total <1,5 límite superior de lo normal, ULN
  • ALT y AST <3,0 x LSN
  • Creatinina sérica <3 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (método Cockroft-Gault o GFR nuclear)
  • PT y APTT <1,3 x LSN
• El paciente está dispuesto a proporcionar una biopsia de la masa tumoral previa al tratamiento con TG02 específica del estudio y permitir el uso de biopsias tumorales de archivo. En pacientes en los que por razones técnicas no se pueda realizar una biopsia basal pero que cumplan con todos los demás criterios de inclusión, el investigador se pondrá en contacto con el monitor médico para discutir la posibilidad de incluir a dicho paciente.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo, y acepta regresar al hospital para visitas de estudio y exámenes.
• Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el estudio. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención. Una anticoncepción adecuada incluye la anticoncepción hormonal con implantes o anticonceptivos combinados orales, transdérmicos o inyectables, ciertos dispositivos intrauterinos, ligadura de trompas bilateral, histerectomía o vasectomía de la pareja. También se considera aceptable una combinación de condón masculino con tapa, diafragma o esponja con espermicida. Para las mujeres en edad fértil, se debe confirmar una prueba de embarazo negativa antes de la inclusión.
• El paciente ha sido completamente informado sobre el estudio y está dispuesto a participar en el estudio, y ha proporcionado un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección específico del ensayo.

Criterio de exclusión:

• El paciente recibió previamente una vacuna contra el cáncer o un inhibidor del punto de control inmunitario, o participó en un ensayo que involucró el uso de una vacuna contra el cáncer o un inhibidor del punto de control inmunitario.
• Pacientes en los que no se ha completado la radioterapia, quimioterapia u otra terapia contra el cáncer antes de la cirugía ≥ 2 semanas antes del tratamiento con TG02
• Los pacientes están recibiendo terapia contra el cáncer para enfermedades concurrentes.
• El paciente ha tenido una neoplasia maligna anterior diferente en los últimos 3 años (excluyendo el carcinoma de células basales o de células escamosas del cáncer de piel tratado adecuadamente, o tumores localizados de bajo grado considerados curados y que no requieren terapia sistémica)

• El paciente tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada o significativa, que incluye:

  • trastorno autoinmune o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiere tratamiento inmunosupresor.
  • trastorno cardíaco como insuficiencia cardíaca no controlada, angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) o infarto de miocardio, arritmia no controlada menos de 3 meses antes de la selección
  • accidente cerebrovascular o evento tromboembólico dentro de los 3 meses posteriores al comienzo del estudio
  • infección grave activa o no controlada
  • antecedentes de trasplante de órganos sólidos o cualquier condición que requiera tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores
  • coagulopatía activa/diátesis hemorrágica
  • cirrosis, hepatitis crónica activa o persistente no tratada
  • antecedentes de reacciones adversas a las vacunas peptídicas
• La paciente está embarazada o lactando.
• Ha recibido un fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio, o a menos que se haya acordado otra cosa con el monitor médico
• Está recibiendo actualmente algún fármaco con un efecto conocido sobre el sistema inmunitario, a menos que se trate de niveles de dosis que no sean inmunosupresores (p. prednisona a 10 mg/día o menos o como esteroide inhalado en las dosis utilizadas para el tratamiento del asma)
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para VIH/SIDA
• Están planeados para recibir la fiebre amarilla u otras vacunas vivas (atenuadas) durante el curso del estudio
• Para la Parte II - cualquier contraindicación para recibir pembrolizumab:

Si usa el polvo liofilizado de 50 mg; hipersensibilidad al principio activo (pembrolizumab) o a alguno de los excipientes; L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, sacarosa, polisorbato 80.

Si usa el concentrado de 100 mg; hipersensibilidad al principio activo (pembrolizumab) o a alguno de los excipientes; L-histidina, sacarosa, polisorbato 80