Studio esplorativo del trattamento con TG02 in monoterapia o in combinazione con pembrolizumab per valutare la sicurezza e l'attivazione immunitaria in pazienti con tumore del colon-retto con mutazione dell'esone 2 RAS oncogenico primario e ricorrente localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma colorettale (CRC) localmente avanzato primario e ricorrente (adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente), con mutazioni oncogeniche confermate dell'esone 2, del codone 12 o 13 di KRAS, idonei per chirurgia pelvica radicale al momento dell'arruolamento.
• Il paziente ha ≥18 anni ed è in grado di dare il consenso
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1

• - Il paziente presenta un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 28 giorni dallo studio

  • Conta dei neutrofili >1,5 x10^9/L
  • Piastrine >100 x10^9/L
  • Hb>90 g/l
  • Bilirubina totale <1,5 limite superiore della norma, ULN
  • ALT e AST <3,0 x ULN
  • Creatinina sierica <3 x ULN o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (metodo di Cockroft-Gault o GFR nucleare)
  • PT e APTT <1,3 x ULN
• Il paziente è disposto a fornire una biopsia della massa tumorale pre-trattamento specifica per TG02 e consentire l'uso di biopsie tumorali archiviate. Per i pazienti per i quali sussistono motivi tecnici non è possibile eseguire una biopsia di base ma che soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione, lo sperimentatore deve contattare il supervisore medico per discutere la possibilità di includere tale paziente.
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo e accetta di tornare in ospedale per visite di studio ed esami
• Uomini e donne in età fertile devono usare un'adeguata contraccezione per prevenire la gravidanza durante lo studio. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura. Una contraccezione adeguata comprende contraccezione ormonale con impianti o contraccettivi combinati orali, transdermici o iniettabili, alcuni dispositivi intrauterini, legatura bilaterale delle tube, isterectomia o vasectomia del partner. È considerata accettabile anche una combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida. Per le donne in età fertile è necessario confermare un test di gravidanza negativo prima dell'inclusione.
• Il paziente è stato pienamente informato sullo studio ed è disposto a partecipare allo studio e ha fornito un modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha precedentemente ricevuto un vaccino antitumorale o un inibitore del checkpoint immunitario o ha partecipato a uno studio che prevede l'uso di un vaccino antitumorale o di un inibitore del checkpoint immunitario
• Pazienti in cui la radioterapia, la chemioterapia o altra terapia antitumorale pre-operatoria non è stata completata ≥ 2 settimane prima del trattamento con TG02
• I pazienti stanno ricevendo una terapia antitumorale per una malattia concomitante
• Il paziente ha avuto un precedente tumore maligno diverso negli ultimi 3 anni (escluso carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato del cancro della pelle, o tumori localizzati di basso grado considerati curati e che non richiedono terapia sistemica)

• Il paziente ha una malattia intercorrente o recente incontrollata o significativa, tra cui:

  • malattia autoimmune o storia di malattia autoimmune che richiede un trattamento immunosoppressivo.
  • disturbi cardiaci come insufficienza cardiaca incontrollata, angina instabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) o infarto miocardico, aritmia incontrollata meno di 3 mesi prima dello screening
  • ictus o evento tromboembolico entro 3 mesi dall'inizio dello studio
  • infezione grave attiva o incontrollata
  • storia di trapianto di organi solidi o qualsiasi condizione che richieda un trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori
  • coagulopatia attiva/diatesi emorragica
  • cirrosi, epatite cronica attiva o persistente non trattata
  • storia di reazioni avverse ai vaccini peptidici
• La paziente è incinta o in allattamento.
• - Ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio o a meno che non sia stato concordato altro con il monitor medico
• Sta attualmente ricevendo qualsiasi agente con un effetto noto sul sistema immunitario, a meno che a livelli di dose che non siano immunosoppressivi (ad es. prednisone a 10 mg/die o meno o come steroide per via inalatoria alle dosi utilizzate per il trattamento dell'asma)
• Storia nota di test positivi per HIV/AIDS
• Si prevede di ricevere la febbre gialla o altri vaccini vivi (attenuati) durante il corso di studio
• Per la Parte II - qualsiasi controindicazione alla somministrazione di pembrolizumab:

Se si utilizza la polvere liofilizzata da 50 mg; ipersensibilità al principio attivo (pembrolizumab) o ad uno qualsiasi degli eccipienti; L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, Saccarosio, Polisorbato 80.

Se si utilizza il concentrato da 100 mg; ipersensibilità al principio attivo (pembrolizumab) o ad uno qualsiasi degli eccipienti; L-istidina, saccarosio, polisorbato 80