Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinámica y la farmacocinética de ASP6981 en sujetos con esquizofrenia

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene un diagnóstico de esquizofrenia según los criterios de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales.
• El sujeto se considera operativamente estable si tiene una puntuación de síntomas positivos de baja a moderada y una puntuación de síntomas negativos moderada en la PANSS (Escala de Síndrome Positivo y Negativo): no más que una puntuación moderada en más de 2 ítems de la PANSS P1, P2, P3, P5 , P6; no más que una calificación de gravedad moderada para los ítems negativos, N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7; puntaje total de PANSS no más de 80.
• El sujeto debe estar en tratamiento antipsicótico de mantenimiento en curso (es decir, antipsicóticos de segunda generación que no sean clozapina oral o de depósito), en un régimen de tratamiento con medicamentos estable (menor o igual al 25 % de cambio en la dosis) (formulaciones orales o de depósito aprobadas de risperidona, quetiapina , olanzapina, ziprasidona, brexpiprazol, aripiprazol, paliperidona o lurasidona; hasta 2 permitidos con la condición de que el segundo medicamento no sea necesario para controlar la resistencia al tratamiento o síntomas psicóticos intratables) durante más de o igual a 2 meses para formulaciones orales o más de o igual a 3 meses para las formulaciones de depósito antes de la selección, incluidos los medicamentos psicotrópicos concomitantes, como trazodona y zolpidem para dormir.
• El sujeto tiene un rango de índice de masa corporal (IMC) de 18,5 a 40,0 kg/m2, inclusive, y pesa al menos 50 kg.
• El sujeto tiene una prueba negativa de drogas en orina para drogas de abuso.
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 28 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 28 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

• Un sujeto masculino sexualmente activo con pareja(s) femenina(s) en edad fértil es elegible si:

  • El sujeto masculino acepta usar un condón masculino a partir de la selección y continuar durante todo el período del estudio y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
  • El sujeto masculino no se ha sometido a una vasectomía o no es estéril, como se definió anteriormente, su(s) pareja(s) femenina(s) está(n) utilizando 1 forma de control de la natalidad altamente eficaz a partir de la selección y continuando durante el tratamiento del estudio y durante 90 días después de que el sujeto masculino reciba su administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino con una(s) pareja(s) embarazada(s) o lactante(s) debe(n) aceptar permanecer abstinente o usar un condón durante la duración del embarazo o el tiempo que la pareja esté amamantando durante el período del estudio y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino no debe donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras participe en el presente estudio, definido como firmar el formulario de consentimiento informado hasta completar la ESV.

Criterio de exclusión:

• Sujeto femenino que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación de detección o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
• El sujeto tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP6981 o a cualquiera de los componentes de la formulación utilizada.
• El sujeto ha tenido una exposición previa con ASP6981.
• El sujeto tiene antecedentes de tabaquismo intenso (uso de más de 40 cigarrillos/2 paquetes por día) o usuario de terapia de reemplazo de nicotina (incluye parches de nicotina, Chantix o agentes terapéuticos similares) en los últimos 3 meses antes de la admisión a la unidad clínica ( día 3).
• El sujeto tiene antecedentes de intento de suicidio o comportamiento suicida en los 2 años anteriores a la selección. Se excluirá cualquier ideación suicida que cumpla con los criterios en un nivel de 4 o 5 mediante el uso de C-SSRS en los últimos 3 meses o que tenga un riesgo significativo de cometer suicidio.
• El sujeto tiene algún resultado de prueba de bioquímica hepática clínicamente significativo (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina [ALP], gamma glutamil transferasa, bilirrubina total [TBL]) o un resultado superior a 1,5 veces el límite superior de normales (LSN). En tal caso, la evaluación puede repetirse una vez.
• El sujeto tiene antecedentes de condiciones alérgicas consideradas clínicamente significativas.
• El sujeto tiene antecedentes o evidencia de cualquier enfermedad cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológica, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica (que no sea esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo), renal y/u otra enfermedad importante clínicamente significativa o malignidad.
• El sujeto tiene antecedentes de haber sido diagnosticado con discinesia tardía moderada o grave, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos de personalidad, síndrome neuroléptico maligno o trastorno de ansiedad.
• El sujeto tiene cualquier anomalía clínicamente significativa del examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico definidas por el protocolo.
• El sujeto tiene un pulso medio inferior a 40 o superior a 100 lpm; presión arterial sistólica (PAS) en reposo inferior a 90 o superior a 180 mmHg, o una presión arterial diastólica (PAD) en reposo superior a 100 mmHg en la selección y en el día -3 (mediciones tomadas por triplicado después de que el sujeto haya estado descansando en posición supina durante 5 minutos; el pulso se medirá automáticamente). Si la presión arterial media supera los límites anteriores, se puede tomar 1 triplicado adicional en la selección y el día -3.
• El sujeto tiene un intervalo QT medio utilizando la corrección de Fridericia (QTcF) de más de 450 ms (para sujetos masculinos) y mayor de 470 ms (para sujetos femeninos). Si el QTcF medio excede los límites anteriores, se puede tomar 1 ECG por triplicado adicional en la selección y el día -3.

• El sujeto usa cualquier medicamento recetado (incluido el tratamiento actual con medicamentos anticolinérgicos como benztropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidilo) o sin receta (incluidas vitaminas, remedios naturales y a base de hierbas, por ejemplo, valeriana) en las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio hasta la ESV , excepto por:

  • Antipsicóticos de segunda generación aprobados (risperidona, quetiapina, olanzapina, ziprasidona, brexpiprazol, aripiprazol, paliperidona o lurasidona), o
  • Uso intermitente aprobado de agentes hipnóticos de acción corta trazodona o zolpidem (no menos de 12 horas antes de la dosificación), o
  • Uso intermitente aprobado de compuestos anticolinérgicos, o
  • Uso aprobado de medicación concomitante para el tratamiento de hipertensión, hiperlipidemia o diabetes mellitus, o
  • Uso ocasional de paracetamol (hasta 2 g/día), o
  • Anticonceptivos hormonales, o
  • Terapia de reemplazamiento de hormonas.
• El sujeto tiene un historial de consumo de más de: 14 unidades de bebidas alcohólicas por semana para sujetos masculinos o 7 unidades de bebidas alcohólicas por semana para sujetos femeninos dentro de los 6 meses anteriores a la selección o tiene antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas/químicos/sustancias dentro de últimos 2 años antes de la selección (Nota: 1 unidad = 12 onzas de cerveza, 4 onzas de vino o 1 onza de licor/licor fuerte) o el sujeto da positivo por alcohol o drogas de abuso en la selección o al ingreso a la unidad clínica (día -3 del periodo 1). El sujeto da positivo para benzodiazepinas al ingreso a la unidad clínica (día -3 del período 1).
• Sujeto que no puede abstenerse de fumar o beber café durante las 3 horas previas a la prueba Cogstate y EEG.
• El sujeto ha utilizado inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., entre otros: boceprevir, claritromicina, conivaptán, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) y /o ha consumido pomelo, productos que contengan pomelo, naranja sevillana o productos que contengan naranja sevillana en las 72 horas previas al ingreso en la unidad clínica (día -3 del periodo 1).
• El sujeto usa regularmente cualquier inductor del metabolismo de CYP3A (por ejemplo, pero no limitado a: carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina, amprenavir, aprepitant, armodafinilo, clobazamechinacea, pioglitazona, prednisona, rufinamida , vemurafenib) en los 3 meses previos al ingreso en la unidad clínica (día -3 del periodo 1).
• El sujeto tiene una prueba serológica positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (inmunoglobulina M), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2.
• Sujeto que haya recibido terapia electroconvulsiva dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• El sujeto tiene antecedentes de convulsiones o de una afección con riesgo de convulsiones; como excepción, una historia de 1 convulsión febril en la infancia no excluirá a un sujeto.
• El sujeto tiene antecedentes de lesión en la cabeza con secuelas clínicamente significativas.
• El sujeto experimentó una exacerbación aguda de la esquizofrenia que requirió hospitalización o un aumento de la medicación antipsicótica (con referencia al fármaco o la dosis) en los últimos 2 meses antes de la selección.
• El sujeto tiene pérdida auditiva, no puede detectar tonos de 1000 Hz presentados a 40 dB.
• El sujeto tiene una condición que hace que el sujeto no pueda completar o realizar las evaluaciones de EEG definidas en el estudio (p. ej., rastas), durante el período de selección del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes de cirugía de columna (con duramadre intacta) en el último año y/o antecedentes de lesión cerebral y/o de la médula espinal.
• El sujeto tiene una condición que hace que el sujeto no pueda completar las evaluaciones cognitivas del estudio definidas en el estudio, durante el período de selección del estudio.
• El sujeto tiene alguna condición que hace que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
• El sujeto ha participado en cualquier estudio o ha sido tratado con cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la selección.