Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacodinâmica e farmacocinética do ASP6981 em indivíduos com esquizofrenia

Critério de inclusão:

• O sujeito tem um diagnóstico de esquizofrenia de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, critérios da 5ª edição.
• O sujeito é considerado operacionalmente estável se o sujeito tiver uma pontuação de sintomas positivos de baixa a moderada e pontuação de sintomas negativos moderados na PANSS (Escala de Síndrome Positiva e Negativa): classificação não superior a moderada em mais de 2 itens da PANSS P1, P2, P3, P5 , P6; classificação de gravidade não mais do que moderada para os itens negativos, N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7; pontuação total do PANSS não superior a 80.
• O sujeito deve estar em terapia antipsicótica de manutenção contínua (ou seja, antipsicóticos de segunda geração que não sejam clozapina oral ou de depósito), em um regime de tratamento medicamentoso estável (menor ou igual a 25% de alteração na dose) (formulações orais ou de depósito aprovadas de risperidona, quetiapina , olanzapina, ziprasidona, brexpiprazol, aripiprazol, paliperidona ou lurasidona; até 2 permitidos desde que o segundo medicamento não seja necessário para controlar a resistência ao tratamento ou sintomas psicóticos intratáveis) por mais de ou igual a 2 meses para formulações orais ou mais de ou igual a 3 meses para formulações de depósito antes da triagem, incluindo medicamentos psicotrópicos concomitantes, como trazodona e zolpidem para dormir.
• O sujeito tem uma faixa de índice de massa corporal (IMC) de 18,5 a 40,0 kg/m2, inclusive, e pesa pelo menos 50 kg.
• O sujeito tem uma triagem de drogas de urina negativa para drogas de abuso.
• O indivíduo do sexo feminino não deve doar óvulos começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 28 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 28 dias após a administração final do medicamento do estudo.

• Um sujeito masculino sexualmente ativo com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar é elegível se:

  • O indivíduo do sexo masculino concorda em usar um preservativo masculino começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
  • O sujeito do sexo masculino não fez vasectomia ou não é estéril, conforme definido acima, sua(s) parceira(s) está(ão) utilizando 1 forma de controle de natalidade altamente eficaz começando na triagem e continuando durante o tratamento do estudo e por 90 dias após o sujeito do sexo masculino receber sua administração final do medicamento do estudo.
• Indivíduo do sexo masculino com parceira(s) grávida(s) ou lactante(s) deve concordar em permanecer abstinente ou usar preservativo durante a gravidez ou enquanto a parceira estiver amamentando durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O indivíduo do sexo masculino não deve doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O sujeito concorda em não participar de outro estudo intervencionista enquanto estiver participando do presente estudo, definido como assinatura do termo de consentimento informado até a conclusão da ESV.

Critério de exclusão:

• Indivíduo do sexo feminino que esteve grávida nos 6 meses anteriores à avaliação de triagem ou amamentando nos 3 meses anteriores à triagem.
• O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ASP6981 ou a qualquer componente da formulação usada.
• O sujeito teve exposição anterior com ASP6981.
• O indivíduo tem histórico de tabagismo pesado (uso de mais de 40 cigarros/2 maços por dia) ou usuário de terapia de reposição de nicotina (inclui adesivos de nicotina, Chantix ou agentes terapêuticos similares) nos últimos 3 meses antes da admissão na unidade clínica ( dia 3).
• O sujeito tem um histórico de tentativa de suicídio ou comportamento suicida dentro de 2 anos antes da triagem. Qualquer ideação suicida que atenda aos critérios de nível 4 ou 5 usando C-SSRS nos últimos 3 meses ou que esteja em risco significativo de cometer suicídio será excluída.
• O sujeito tem qualquer resultado de teste químico hepático clinicamente significativo (aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], fosfatase alcalina [ALP], gama glutamil transferase, bilirrubina total [TBL]) ou um resultado superior a 1,5 x maior que o limite superior de normal (LSN). Nesse caso, a avaliação pode ser repetida uma vez.
• O sujeito tem qualquer histórico de condições alérgicas consideradas clinicamente significativas.
• O sujeito tem qualquer histórico ou evidência de qualquer doença cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológica, hematológica, hepática, imunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica (exceto esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo), renal e/ou outra doença grave clinicamente significativa ou malignidade.
• O sujeito tem um histórico de diagnóstico de discinesia tardia moderada ou grave, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior, transtornos de personalidade, síndrome de malignidade neuroléptica ou transtorno de ansiedade.
• O sujeito tem qualquer anormalidade clinicamente significativa do exame físico, ECG e testes laboratoriais clínicos definidos pelo protocolo.
• O sujeito tem um pulso médio menor que 40 ou maior que 100 bpm; pressão arterial sistólica (PAS) em repouso inferior a 90 ou superior a 180 mmHg, ou pressão arterial diastólica (PAD) em repouso superior a 100 mmHg na triagem e no dia -3 (medidas feitas em triplicata após o indivíduo estar em repouso na posição supina por 5 minutos; o pulso será medido automaticamente). Se a pressão arterial média exceder os limites acima, 1 triplicata adicional pode ser tomada na triagem e no dia -3.
• O indivíduo tem um intervalo QT médio usando a correção de Fridericia (QTcF) superior a 450 ms (para indivíduos do sexo masculino) e superior a 470 ms (para indivíduos do sexo feminino). Se o QTcF médio exceder os limites acima, 1 ECG triplicado adicional pode ser feito na triagem e no dia -3.

• O sujeito usa qualquer medicamento prescrito (incluindo tratamento atual com medicamentos anticolinérgicos, como benzotropina, biperideno, prociclidina e triexifenidil) ou não prescrito (incluindo vitaminas, remédios naturais e fitoterápicos, por exemplo, valeriana) nas 2 semanas anteriores à administração do medicamento em estudo até o ESV , exceto por:

  • Antipsicóticos de segunda geração aprovados (risperidona, quetiapina, olanzapina, ziprasidona, brexpiprazol, aripiprazol, paliperidona ou lurasidona) ou
  • Uso intermitente aprovado de agentes hipnóticos de ação curta trazodona ou zolpidem (pelo menos 12 horas antes da dosagem), ou
  • Uso intermitente aprovado de compostos anticolinérgicos, ou
  • Uso aprovado de medicação concomitante para o tratamento de hipertensão, hiperlipidemia ou diabetes mellitus, ou
  • Uso ocasional de paracetamol (até 2 g/dia) ou
  • Anticoncepcionais hormonais ou
  • Terapia de reposição hormonal.
• O indivíduo tem um histórico de consumo de mais de: 14 unidades de bebidas alcoólicas por semana para indivíduos do sexo masculino ou 7 unidades de bebidas alcoólicas por semana para indivíduos do sexo feminino dentro de 6 meses antes da triagem ou tem histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos/substâncias dentro últimos 2 anos antes da triagem (Nota: 1 unidade = 12 onças de cerveja, 4 onças de vinho ou 1 onça de destilados/licores fortes) ou o teste do sujeito positivo para álcool ou drogas de abuso na triagem ou na admissão na unidade clínica (dia -3 do período 1). O teste do sujeito foi positivo para benzodiazepínicos na admissão na unidade clínica (dia -3 do período 1).
• Indivíduo que não consegue se abster de fumar ou beber café por 3 horas antes do teste Cogstate e EEG.
• O sujeito usou quaisquer inibidores fortes do CYP3A (por exemplo, mas não limitado a: boceprevir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) e /ou tenha consumido toranja, produtos com toranja, laranja de Sevilha ou produtos com laranja de Sevilha nas 72 horas anteriores à admissão na unidade clínica (dia -3 do período 1).
• O sujeito usa regularmente qualquer indutor do metabolismo CYP3A (por exemplo, mas não limitado a: carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina, amprenavir, aprepitant, armodafinil, clobazamechinacea, pioglitazona, prednisona, rufinamida , vemurafenib) nos 3 meses anteriores ao internamento na unidade clínica (dia -3 do período 1).
• O sujeito tem um teste sorológico positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpos do vírus da hepatite A (imunoglobulina M), anticorpos do vírus da hepatite C ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 ou 2.
• Indivíduo que teve terapia eletroconvulsiva nos 6 meses anteriores à triagem.
• O indivíduo tem histórico de convulsões ou de uma condição com risco de convulsões; como exceção, uma história de 1 convulsão febril na infância não excluirá um sujeito.
• O sujeito tem um histórico de traumatismo craniano com sequelas clinicamente significativas.
• O sujeito experimentou uma exacerbação aguda de esquizofrenia exigindo hospitalização ou um aumento na medicação antipsicótica (com referência ao medicamento ou dose) nos últimos 2 meses antes da triagem.
• O sujeito tem perda auditiva, é incapaz de detectar tons de 1000 Hz apresentados a 40 dB.
• O sujeito tem uma condição que o torna incapaz de concluir ou realizar as avaliações de EEG definidas no estudo (por exemplo, dreadlocks), durante o período de triagem do estudo.
• O sujeito tem um histórico de cirurgia na coluna (com dura-máter intacta) no último ano e/ou histórico de lesão cerebral e/ou da medula espinhal.
• O sujeito tem uma condição que o torna incapaz de concluir as avaliações cognitivas do estudo definidas no estudo, durante o período de triagem do estudo.
• O sujeito tem qualquer condição que o torne inadequado para a participação no estudo.
• O sujeito participou de qualquer estudo ou foi tratado com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da triagem.