Seguridad y tolerabilidad de SYNB1618 en voluntarios adultos sanos y sujetos adultos con fenilcetonuria (PKU)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 a ≤ 64 años.
2. Capaz y dispuesto a completar voluntariamente el proceso de consentimiento informado (sujeto o representante del sujeto).
3. Disponible para y acepta todos los procedimientos del estudio, incluida la recolección de heces, orina y sangre y el cumplimiento del control de la dieta, el monitoreo de pacientes hospitalizados, las visitas de seguimiento y el cumplimiento de la ingestión de IP.
4. Sujetos masculinos que son sexualmente abstinentes o esterilizados quirúrgicamente (vasectomía), o aquellos que son sexualmente activos con una(s) pareja(s) femenina(s) y aceptan usar un método anticonceptivo aceptable (como un condón con espermicida) combinado con un método anticonceptivo aceptable para su(s) pareja(s) femenina(s) no embarazada(s) (como se define en el Criterio de Inclusión #5) después del consentimiento informado, durante todo el estudio y por un mínimo de 90 días después de la última dosis de IP, y que no tengan la intención de donar esperma en el período desde la selección hasta 3 meses después de la administración del producto médico en investigación.

5. Sujetos femeninos que cumplan con uno de los siguientes:

   1. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (gonadotropina coriónica humana [HCG]) en la selección y al inicio del estudio antes del inicio de la PI y deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables, combinados con un método anticonceptivo aceptable. para su(s) pareja(s) masculina(s) (como se define en el Criterio de Inclusión #4) después del consentimiento informado, durante todo el estudio y durante un mínimo de 90 días después de la última dosis de IP. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino hormonal o no hormonal, oclusión tubárica bilateral, abstinencia total, pareja vasectomizada con azoospermia documentada 90 días después del procedimiento, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, esponja vaginal con espermicida, o condón femenino con o sin espermicida.
   2. Mujer premenopáusica con uno de los siguientes: i. Histerectomía documentada; ii. Salpingectomía bilateral documentada; iii. Ovariectomía bilateral documentada; IV. Ligadura/oclusión de trompas documentada; v. La abstinencia sexual es el estilo de vida preferido o habitual del sujeto.
   3. Mujer posmenopáusica (12 meses o más de amenorrea verificada por evaluación de hormona estimulante del folículo y mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas).
6. Las evaluaciones de laboratorio de detección (p. ej., panel químico, hemograma completo con diferencial, tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial activada, análisis de orina, proteína C reactiva, aclaramiento de creatinina) y el electrocardiograma deben estar dentro de los límites normales o el investigador debe considerar que no son clínicamente significativos.
7. Dieta estable que incluya ingesta de proteínas durante al menos 60 días antes de las evaluaciones de detección.

8. Capaz de producir al menos 2 evacuaciones por semana en promedio sin la ayuda de laxantes.

   Además de los criterios anteriores para HV, los criterios de inclusión para sujetos con PKU son los que se indican a continuación.

9. Diagnóstico de PKU clásica por antecedentes médicos de concentración de Phe en sangre >1200 µmol/L en cualquier momento O por diagnóstico genético.
10. Concentración de Phe en sangre de ≥ 600 µmol/L en la selección.
11. Dieta estable que incluya un régimen de fórmula médica estable (si se usa) durante 60 días antes de las evaluaciones de detección.

Criterio de exclusión:

1. Condición médica, quirúrgica, psiquiátrica o social aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo del sujeto asociado con la participación en el estudio, comprometer el cumplimiento de los procedimientos y requisitos del estudio, o confundir la interpretación de la seguridad del estudio o los resultados farmacodinámicos y, a juicio del investigador. , haga que el asunto sea inapropiado para la inscripción.
2. Índice de masa corporal < 18,5 o ≥ 30 kg/m^2 (> 40 kg/m^2 para pacientes con PKU).
3. Antecedentes o trastorno de inmunodeficiencia actual, incluidos los trastornos autoinmunes y la positividad de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana.
4. Positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (los sujetos con positividad para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B y positividad para el anticuerpo central de la hepatitis B no están excluidos, siempre que el antígeno de superficie de la hepatitis B sea negativo).
5. Positividad de anticuerpos contra la hepatitis C, a menos que se realice una prueba de ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C y el resultado sea negativo.
6. Antecedentes de enfermedad febril, bacteriemia confirmada u otra infección activa dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis anticipada de IP.
7. Antecedentes de evacuación activa o crónica de 3 o más deposiciones blandas al día.
8. Uso de laxante activo dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis anticipada de IP.
9. Trastorno activo del intestino irritable o inflamatorio de cualquier grado.
10. Historial activo o pasado de sangrado gastrointestinal dentro de los 60 días previos a la visita de selección, según lo confirmado a través de eventos relacionados con la hospitalización o historial médico de hematemesis o hematoquecia.
11. Intolerancia o reacción alérgica a E. coli Nissle o cualquiera de los ingredientes en SYNB1618 o formulaciones de placebo.
12. Cualquier condición, medicamento recetado o producto de venta libre que posiblemente pueda afectar la absorción de medicamentos o nutrientes (p. ej., enfermedad celíaca, gastrectomía, cirugía de bypass, ileostomía).
13. Toma actualmente o planea tomar cualquier tipo de antibiótico sistémico (p. ej., oral o intravenoso) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis anticipada de IP hasta el seguimiento ambulatorio final. Excepción: se permiten los antibióticos tópicos.
14. Cirugía mayor (una operación sobre un órgano dentro del cráneo, el tórax, el abdomen o la cavidad pélvica) o internación en el hospital dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis anticipada de IP.
15. Cirugía planificada, hospitalizaciones, estudios dentales o de intervención entre la selección y la última visita anticipada que podrían requerir antibióticos.
16. Tomando o planeando tomar suplementos probióticos (alimentos enriquecidos excluidos) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis anticipada de IP y durante la duración de la participación y el seguimiento.
17. Dependencia a drogas de abuso.
18. Consumo regular de alcohol superior a 14 bebidas estándar por semana para hombres y superior a 7 bebidas estándar por semana para mujeres y/o cualquier evidencia de atracones o consumo excesivo de alcohol (según las pautas del Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo). Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 oz (360 ml) de cerveza, 5 oz (150 ml) de vino o 1,5 oz (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
19. Administración o ingestión de un fármaco en investigación dentro de los 60 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la visita de selección o la inscripción actual en un estudio de investigación. (Los sujetos con PKU que participan en la cohorte PKU SAD pueden ser elegibles para la detección de la cohorte PKU MAD ≥ 30 días después de la última dosis de IP).
20. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares (incluyendo enfermedad arterial coronaria estable/angina o stent cardíaco previo), hepáticas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas, incluidas las alergias a medicamentos.

21. Cribado de parámetros de laboratorio dentro del rango aceptable.

    Además de los criterios anteriores para HV, los criterios de exclusión para sujetos con PKU son los que se indican a continuación.

22. Tomando actualmente (dentro de 1 semana antes de la prueba) sapropterina (KUVAN®).
23. Toma actualmente (dentro de los 6 meses anteriores a la selección) fenilalanina amoníaco liasa recombinante pegilada (PALYNZIQ™).
24. Antecedentes de una reacción inmunitaria grave basada en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer después de la administración de fenilalanina amoníaco liasa recombinante pegilada (PALYNZIQ).