Efectos de la silibina en pacientes hipertensos

La resistencia a la insulina (RI) representa un mecanismo fisiopatológico común de la diabetes tipo 2 y la hipertensión arterial, ambas asociadas a la aparición y progresión de la enfermedad cardiovascular (ECV).

Recientemente, se informó que un valor de glucosa plasmática posterior a la carga de una hora (1 h) ≥155 mg/dL (1 h alta), durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), es capaz de identificar sujetos con tolerancia normal a la glucosa (NGT) pero con alto riesgo de diabetes tipo 2 incidente; de acuerdo con esto, los pacientes hipertensos con TGN alta de 1 h muestran un perfil metabólico desfavorable caracterizado por una RI más alta, inflamación subclínica y daño de múltiples órganos diana, similar al observado en individuos con intolerancia a la glucosa (IGT).

Estudios experimentales y clínicos han demostrado que la silibina, el principal componente activo extraído del cardo mariano, presenta importantes efectos antiinflamatorios, antifibróticos y metabólicos, en particular, en el hígado. En pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), el complejo silibina-vitamina E-fosfolípidos puede mejorar todos los parámetros del síndrome metabólico, reduciendo la RI y mejorando el metabolismo de la glucosa y la histología hepática. Dadas las vías fisiopatológicas comunes compartidas por las enfermedades cardiovasculares y metabólicas, es plausible que la silibina pueda proteger también otros tejidos además del hígado y en diferentes entornos clínicos. De acuerdo con esto, la silibina demostró mejorar notablemente la RI y la disfunción endotelial en un modelo animal de diabetes y obesidad. Sobre la base de estas consideraciones, el objetivo de este estudio fue evaluar los efectos del complejo silibina-vitamina E y fosfolípidos (®Realsil) sobre los parámetros inflamatorios, metabólicos y vasculares en un grupo de pacientes hipertensos con NGT elevado durante 1 h sin tratamiento previo. .

Este es un estudio piloto, de un solo brazo, de intervención, longitudinal para el cual los investigadores planearon inscribir a 50 pacientes ambulatorios hipertensos caucásicos que nunca recibieron tratamiento, que resultaron en SNG con glucosa plasmática de 1 hora después de la carga > 155 mg/dl, durante la SOG. Todos los pacientes se someterán a un examen físico y revisión de su historial médico. Las causas de hipertensión secundaria se excluirán mediante pruebas clínicas y bioquímicas apropiadas. Otros criterios de exclusión son: antecedentes o evidencia clínica de cardiopatía isquémica o valvular, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades vasculares periféricas y gastrointestinales crónicas asociadas con malabsorción, pancreatitis crónica, antecedentes de cualquier enfermedad maligna o autoinmune, abuso de alcohol o drogas, insuficiencia hepática o renal. , tratamientos capaces de modificar el metabolismo de la glucosa y el tabaquismo.

Todos los sujetos se someterán a una evaluación antropométrica midiendo peso, talla, índice de masa corporal (IMC) y cintura. Después de 12 horas de ayuno, se realizará una SOG de 75 g con muestreo de glucosa e insulina plasmática a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos. El estado de tolerancia a la glucosa se definirá sobre la base de la OGTT utilizando los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Las concentraciones de glucosa, triglicéridos, colesterol total y de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se determinarán mediante métodos enzimáticos (Roche, Basilea, Suiza). La concentración de insulina en plasma se determinará con un ensayo basado en quimioluminiscencia (Immulite, Siemens, Italia). La concentración mínima detectable es de 2 mUI/ml y el coeficiente de variación máximo entre ensayos es del 5,5 %. Las concentraciones séricas totales del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-1 se medirán mediante un inmunoensayo quimioluminiscente (Nichols Institute Diagnostic, San Juan Capistrano, CA). La concentración mínima detectable es de 0,03 mg/l y el coeficiente máximo de variación entre ensayos es del 7%. Los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) se medirán mediante la reacción de a-cetoglutarato; y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) se medirá con un instrumento automatizado (CardioPhase_ hsCRP, Siemens, Italia). El coeficiente de variación intraensayo para hs-CRP es <6%. La creatinina sérica y el ácido úrico (AU) se medirán en el laboratorio de rutina mediante una técnica automatizada basada en la medición del cromógeno de Jaffe y mediante el método URCASE/POD (Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania) implementado en un autoanalizador.

Sensibilidad a la insulina El índice de evaluación del modelo de homeostasis (HOMA) se calculará como [insulina en ayunas (μU/ml) x glucosa en ayunas (mmol/litro)]/22,5. La sensibilidad a la insulina se evaluará utilizando el índice de Matsuda (índice de sensibilidad a la insulina [ISI]), calculado de la siguiente manera: 10.000/raíz cuadrada de [glucosa en ayunas (mmol por litro) × insulina en ayunas (mU por litro)] × [glucosa media × insulina durante la SOG]. El índice de Matsuda está fuertemente relacionado con el pinzamiento euglucémico-hiperinsulinémico, que representa la prueba estándar de oro para medir la sensibilidad a la insulina. El método trapezoidal se utilizará para calcular el área bajo la curva (AUC) de glucosa e insulina durante la OGTT. La función renal se evaluará mediante el cálculo de la tasa de filtración glomerular estimada (e-GFR), utilizando la ecuación CKD-Epi.

Mediciones de la presión arterial Las lecturas de la presión arterial (PA) clínica se obtendrán en el brazo izquierdo de los pacientes en decúbito supino, después de 5 min de reposo tranquilo, con un esfigmomanómetro de mercurio. La PA sistólica (PAS) y la PA diastólica (PAD) se registrarán en la primera aparición (fase I) y la desaparición (fase V) de los sonidos de Korotkoff. Los valores basales de PA serán el promedio de las dos últimas de las tres mediciones consecutivas obtenidas a intervalos de 3 min, en tres ocasiones separadas con al menos 2 semanas de diferencia. Los pacientes con PAS clínica > 140 mmHg y/o PAD > 90 mmHg serán definidos como hipertensos, de acuerdo con las guías vigentes. Para el protocolo de estudio solo se considerarán pacientes con hipertensión arterial esencial de grado leve (PAS > 140 mmHg y < 160 mmHg y/o PAD > 90 y < 100 mmHg).

Mediciones de la rigidez arterial y de la PA central La evaluación de la rigidez arterial se realizará mediante el análisis de la forma y la velocidad de la onda de presión periférica y central. Todos los estudios se realizarán en posición supina, en una habitación tranquila con una temperatura constante entre 22°-24°C, después de abstenerse de fumar cigarrillos e ingerir alimentos y alcohol en las 12 horas anteriores al estudio. Estas medidas se obtendrán mediante un sistema validado (SphygmocorTM; AtCor Medical, Sydney, Australia) que emplea tonometría de aplanación de alta fidelidad (Millar) y software informático apropiado para el análisis de ondas de presión (SphygmocorTM). La calibración de la presión se obtendrá a través del registro automático y no invasivo de la PA de la arteria braquial en decúbito supino del brazo dominante después de un descanso de 30 minutos (Dinamap Compact T; Johnson & Johnson Medical Ltd, Newport, Reino Unido). La PA se medirá cinco veces en 10 minutos y se tomará la media de las últimas tres mediciones para la calibración. El registro de ondas de presión se realizará en la arteria radial del brazo dominante con la muñeca ligeramente hiperextendida, y es el promedio de ondas de presión únicas registradas consecutivamente durante ocho segundos. Los registros de ondas de presión se aceptarán solo si la variación de las presiones máxima y mínima de las ondas de presión individuales será <5%. La onda de presión central se derivará automáticamente de las presiones radiales mediante una función de transferencia generalizada incorporada. Además, la medición de la onda de presión también se obtendrá en la arteria carótida derecha, ya que es bien sabido que la IA central puede derivarse con mayor precisión de este sitio vascular. Las formas de onda centrales se analizarán más a fondo para identificar el tiempo hasta el pico/hombro de los componentes de onda de presión primero (T1) y segundo (T2) durante la sístole. La presión en el pico/hombro de T1 se identificará como la altura de la onda de presión saliente (P1), la presión en el pico/hombro de T2 se identificará como la altura de la onda de presión reflejada (P2), ya sea de forma absoluta o como porcentaje de eyección duración. La presión de aumento (AP) se definirá como la diferencia entre P2-P1 y el índice de aumento (AI) como [AP/presión de pulso (PP)] * 100. La velocidad de onda del pulso aórtico (PWV) se determinará a partir de formas de onda de presión carotídea y femoral. El tiempo de tránsito (DT) de carótida a femoral se calculará a partir de la diferencia de tiempo de pie a pie entre las formas de onda carotídea y femoral. La distancia entre las marcas de la superficie de la muesca esternal y la arteria femoral se utilizará para estimar la longitud del trayecto entre las arterias carótida y femoral (L), y la PWV se calculará como L/DT.

El protocolo fue aprobado por el Comité Ético local (Comitato Etico Azienda Ospedaliera "Mater Domini") y se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. Todas las investigaciones se realizarán de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki.

Análisis estadístico Los datos continuos se expresan como medias + DE. Para todas las variables, las comparaciones entre los valores iniciales (T0) y posteriores al tratamiento (T6) se realizarán mediante la prueba t de Student pareada. Los cambios en todos los biomarcadores en respuesta a la ingesta de silibina se expresarán como media e IC del 95 %, de acuerdo con la declaración CONSORT (21). Se realizará un análisis de regresión lineal simple para evaluar la relación entre la variación de los índices de rigidez arterial (PWV, AI, AP), expresados ​​como Δ de variación entre el inicio y el seguimiento (ΔT0-6) y la variación de las covariables metabólicas e inflamatorias que mejoró significativamente después del tratamiento (expresado como ΔT0-6). Así, las variables que alcancen significación estadística se insertarán en un modelo de regresión lineal multivariante por pasos para evaluar la magnitud de su efecto individual sobre ΔPWV, ΔAI y ΔAP, respetando la relación de una variable cada ocho pacientes.

Se supondrá que las diferencias son significativas a P< 0,05. Todas las comparaciones se realizarán utilizando el software estadístico SPSS 20.0 para Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL).