Effekter av Silybin hos hypertensiva patienter

Insulinresistens (IR) representerar en vanlig patofysiologisk mekanism för typ 2-diabetes och arteriell hypertoni, båda förknippade med uppkomsten och utvecklingen av kardiovaskulär sjukdom (CVD).

Nyligen har det rapporterats att ett värde på en timme (1 timme) efter belastning av plasmaglukos ≥155 mg/dL (1 timme högt), under ett oralt glukostoleranstest (OGTT), kan identifiera försökspersoner med normal glukostolerans (NGT) men med hög risk för incident typ 2-diabetes; enligt detta visar 1-h hög NGT-hypertensiva patienter en ogynnsam metabol profil som kännetecknas av högre IR, subklinisk inflammation och multipla målorganskador, liknande den som observerats hos individer med nedsatt glukostolerans (IGT).

Experimentella och kliniska studier har visat att silybin, den huvudsakliga aktiva komponenten extraherad från mjölktisteln, har viktiga antiinflammatoriska, antifibrotiska och metaboliska effekter, särskilt i levern. Hos patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) kan de komplexa silybin-vitamin E-fosfolipiderna förbättra alla parametrar för det metabola syndromet, minska IR och förbättra glukosmetabolism och leverhistologi. Med tanke på de vanliga patofysiologiska vägarna som delas av både kardiovaskulära och metabola sjukdomar, är det troligt att silybin kan vara skyddande även för andra vävnader än levern och i olika kliniska miljöer. Enligt detta visade sig silybin markant förbättra IR och endoteldysfunktion i en djurmodell av diabetes och fetma. På grundval av dessa överväganden var syftet med denna studie att utvärdera effekterna av det komplexa silybin-vitamin E och fosfolipider (®Realsil) på inflammatoriska, metabola och vaskulära parametrar i en grupp av aldrig behandlade 1-timmes hög NGT hypertonipatienter .

Detta är en pilot-, enarms-, interventionell, longitudinell studie för vilken utredarna har planerat att registrera 50 kaukasiska aldrig behandlade hypertensiva polikliniska patienter, som resulterade i NGT med 1 timme efter belastning av plasmaglukos >155 mg/dl, under OGTT. Alla patienter kommer att genomgå fysisk undersökning och genomgång av sin sjukdomshistoria. Orsaker till sekundär hypertoni kommer att uteslutas genom lämpliga kliniska och biokemiska tester. Andra uteslutningskriterier är: historia eller kliniska bevis på ischemisk eller valvulär hjärtsjukdom, kongestiv hjärtsvikt, perifera vaskulära och kroniska gastrointestinala sjukdomar associerade med malabsorption, kronisk pankreatit, historia av någon malign eller autoimmun sjukdom, alkohol- eller drogmissbruk, lever- eller njursvikt , behandlingar som kan modifiera glukosmetabolism och rökning.

Alla försökspersoner kommer att genomgå antropometrisk utvärdering genom att mäta vikt, längd, body mass index (BMI) och midja. Efter 12 timmars fasta kommer en OGTT på 75 g att utföras med 0, 30, 60, 90 och 120 minuters provtagning för plasmaglukos och insulin. Glukostoleransstatus kommer att definieras på basis av OGTT med hjälp av Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier.

Koncentrationer av glukos, triglycerider, totalt och högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C) kommer att bestämmas med enzymatiska metoder (Roche, Basel, Schweiz). Plasmainsulinkoncentrationen kommer att bestämmas med en kemiluminescensbaserad analys (Immulite, Siemens, Italien). Den minsta detekterbara koncentrationen är 2 mIU/ml, och den maximala variationskoefficienten mellan analyserna är 5,5 %. Totala seruminsulinliknande tillväxtfaktor (IGF)-1-koncentrationer kommer att mätas med en kemiluminescerande immunanalys (Nichols Institute Diagnostic, San Juan Capistrano, CA). Den lägsta detekterbara koncentrationen är 0,03 mg/l och den maximala variationskoefficienten mellan analyserna är 7 %. Nivåerna av alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) kommer att mätas med hjälp av a-ketoglutaratreaktionen; och högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP) kommer att mätas med ett automatiserat instrument (CardioPhase_ hsCRP, Siemens, Italien). Variationskoefficienten inom analysen för hs-CRP är <6 %. Serumkreatinin och urinsyra (UA) kommer att mätas i rutinlaboratoriet med en automatiserad teknik baserad på mätning av Jaffe-kromogen och med URICASE/POD-metoden (Boehringer Mannheim, Mannheim, Tyskland) implementerad i en autoanalysator.

Insulinkänslighet Homeostasis Model Assessment (HOMA)-indexet kommer att beräknas som [fasteinsulin (μU/mL) x fasteglukos (mmol/liter)]/22,5. Insulinkänsligheten kommer att utvärderas med Matsuda-index (insulinkänslighetsindex [ISI]), beräknat enligt följande: 10 000/kvadratrot av [fasteglukos (mmol per liter) × fasteinsulin (mU per liter)] × [medelglukos × medelvärde insulin under OGTT]. Matsuda-indexet är starkt relaterat till euglykemisk-hyperinsulinemisk klämma, som representerar guldstandardtestet för att mäta insulinkänslighet. Den trapetsformade metoden kommer att användas för att beräkna glukos och insulin area under curve (AUC) under OGTT. Njurfunktionen kommer att utvärderas genom beräkning av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (e-GFR), med hjälp av CKD-Epi-ekvationen.

Blodtrycksmätningar Avläsningar av klinikblodtrycket (BP) kommer att erhållas i vänster arm på liggande patienter, efter 5 minuters lugn vila, med en kvicksilver sfygmomanometer. Systoliskt BP (SBP) och diastoliskt BP (DBP) kommer att registreras vid det första uppträdandet (fas I) och försvinnandet (fas V) av Korotkoff-ljud. Baslinje BP-värden kommer att vara medelvärdet av de två sista av de tre på varandra följande mätningarna erhållna med intervaller på 3 minuter, vid tre separata tillfällen med minst 2 veckors mellanrum. Patienter med en klinik SBP>140 mmHg och/eller DBP>90 mmHg kommer att definieras som hypertoni, enligt gällande riktlinjer. För studieprotokollet kommer endast patienter med essentiell arteriell hypertoni av mild grad att övervägas (SBP >140 mmHg och <160 mmHg och/eller DBP >90 och <100 mmHg).

Arteriell stelhet och centrala blodtrycksmätningar Utvärderingen av artärstyvheten kommer att utföras genom analys av formen och hastigheten på den perifera och centrala tryckvågen. Alla studier kommer att utföras i ryggläge, i ett tyst rum med en konstant temperatur mellan 22°-24°C, efter att ha avstått från cigarettrökning och mat- och alkoholintag under de 12 timmarna före studien. Dessa mätningar kommer att erhållas av ett validerat system (SphygmocorTM; AtCor Medical, Sydney, Australien) som använder högfientlig applanationstonometri (Millar) och lämplig datormjukvara för analys av tryckvåg (SphygmocorTM). Tryckkalibrering kommer att erhållas genom automatiskt, icke-invasivt registrerat BP i liggande brachial artär i den dominerande armen efter 30 minuters vila (Dinamap Compact T; Johnson & Johnson Medical Ltd, Newport, Storbritannien). BP kommer att mätas fem gånger under 10 minuter och medelvärdet av de tre senaste mätningarna kommer att tas för kalibrering. Tryckvågsregistrering kommer att utföras vid den radiella artären av den dominanta armen med handleden mjukt hypersträckt, och det är genomsnittet av enstaka tryckvågor som registrerats i följd under åtta sekunder. Tryckvågsregistreringar accepteras endast om variationen av topp- och bottentryck för enstaka tryckvågor kommer att vara <5 %. Den centrala tryckvågen kommer automatiskt att härledas från de radiella trycken genom en inbyggd överföringsfunktion. Dessutom kommer tryckvågsmätning också att erhållas vid den högra halspulsådern, eftersom det är välkänt att central AI kan härledas mer exakt från denna vaskulära plats. Centrala vågformer kommer att analyseras ytterligare för att identifiera tiden till topp/skuldra för de första (T1) och andra (T2) tryckvågskomponenterna under systole. Trycket vid toppen/axeln av T1 kommer att identifieras som utgående tryckvågshöjd (P1), trycket vid toppen/axeln av T2 kommer att identifieras som den reflekterade tryckvågshöjden (P2), antingen absolut eller som procent av utstötningen varaktighet. Förstärkningstryck (AP) kommer att definieras som skillnaden mellan P2-P1 och förstärkningsindex (AI) som [AP/pulstryck (PP)] * 100. Aorta pulsvåghastighet (PWV) kommer att bestämmas från carotis och femorala tryckvågformer. Carotis till femoral transittid (DT) kommer att beräknas från fot-till-fot tidsskillnaden mellan carotis och femoral vågformer. Avståndet mellan ytmarkeringarna på bröstbenet och lårbensartären kommer att användas för att uppskatta väglängden mellan halspulsådern och lårbensartärerna (L), och PWV beräknat som L/DT.

Protokollet godkändes av den lokala etiska kommittén (Comitato Etico Azienda Ospedaliera "Mater Domini") och informerat skriftligt samtycke kommer att erhållas från alla deltagare. Alla undersökningar kommer att utföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen.

Statistisk analys Kontinuerliga data uttrycks som medelvärden + SD. För alla variabler kommer jämförelser mellan baslinje (T0) och efterbehandlingsvärden (T6) att utföras med hjälp av parat Students t-test. Förändringarna i alla biomarkörer som svar på silybinintag kommer att uttryckas som medelvärde och 95 % CI, enligt CONSORT uttalandet (21). Enkel linjär regressionsanalys kommer att utföras för att bedöma sambandet mellan variation i artärstyvhetsindex (PWV, AI, AP), uttryckt som Δ av variation mellan baslinje och uppföljning (ΔT0-6) och variationen av metabola och inflammatoriska kovariater som signifikant förbättrad efter behandlingen (uttryckt som AT0-6). Således kommer variabler som når statistisk signifikans att infogas i en stegvis multivariat linjär regressionsmodell för att bedöma storleken på deras individuella effekt på Δ PWV, Δ AI och Δ AP, med respekt för förhållandet mellan en variabel var åttonde patient.

Skillnader kommer att antas vara signifikanta vid P<0,05. Alla jämförelser kommer att utföras med SPSS 20.0 statistisk programvara för Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL).