Auswirkungen von Silybin bei Bluthochdruckpatienten

Insulinresistenz (IR) stellt einen gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismus von Typ-2-Diabetes und arterieller Hypertonie dar, die beide mit dem Auftreten und Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) assoziiert sind.

Kürzlich wurde berichtet, dass ein Wert von ≥ 155 mg/dL (1 h hoch) eine Stunde (1 h) nach der Belastung während eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT) in der Lage ist, Probanden zu identifizieren mit normaler Glukosetoleranz (NGT), aber einem hohen Risiko für Typ-2-Diabetes; Demnach zeigen hypertensive Patienten mit 1 h hoher NGT ein ungünstiges metabolisches Profil, das durch höhere IR, subklinische Entzündung und multiple Zielorganschädigung gekennzeichnet ist, ähnlich dem, das bei Personen mit eingeschränkter Glukosetoleranz (IGT) beobachtet wird.

Experimentelle und klinische Studien haben gezeigt, dass Silybin, der aus der Mariendistel extrahierte Hauptwirkstoff, wichtige entzündungshemmende, antifibrotische und metabolische Wirkungen, insbesondere in der Leber, aufweist. Bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) können die komplexen Silybin-Vitamin-E-Phospholipide alle Parameter des metabolischen Syndroms verbessern, IR reduzieren und den Glukosestoffwechsel und die Leberhistologie verbessern. Angesichts der gemeinsamen pathophysiologischen Wege, die Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen gemeinsam haben, ist es plausibel, dass Silybin auch für andere Gewebe als die Leber und in verschiedenen klinischen Umgebungen schützend sein kann. Dementsprechend zeigte Silybin in einem Tiermodell für Diabetes und Fettleibigkeit eine deutliche Verbesserung der IR und der endothelialen Dysfunktion. Auf der Grundlage dieser Überlegungen war das Ziel dieser Studie, die Wirkungen des Komplexes Silybin-Vitamin E und Phospholipide (®Realsil) auf entzündliche, metabolische und vaskuläre Parameter in einer Gruppe von nie behandelten Patienten mit 1-h-hoher NGT-Hypertonie zu bewerten .

Dies ist eine einarmige, interventionelle, longitudinale Pilotstudie, für die die Forscher geplant haben, 50 kaukasische, nie behandelte, ambulante Bluthochdruckpatienten aufzunehmen, die während des OGTT eine NGT mit 1 h Post-Load-Plasmaglukose von > 155 mg/dl hatten. Alle Patienten werden einer körperlichen Untersuchung und Überprüfung ihrer Krankengeschichte unterzogen. Ursachen einer sekundären Hypertonie werden durch geeignete klinische und biochemische Tests ausgeschlossen. Weitere Ausschlusskriterien sind: Anamnese oder klinischer Nachweis einer ischämischen oder Herzklappenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, periphere vaskuläre und chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Malabsorption, chronische Pankreatitis, Vorgeschichte einer bösartigen oder Autoimmunerkrankung, Alkohol- oder Drogenmissbrauch, Leber- oder Nierenversagen , Behandlungen, die den Glukosestoffwechsel und das Rauchen beeinflussen können.

Alle Probanden werden einer anthropometrischen Bewertung unterzogen, indem Gewicht, Größe, Body-Mass-Index (BMI) und Taille gemessen werden. Nach 12-stündigem Fasten wird ein 75-g-OGTT mit 0-, 30-, 60-, 90- und 120-minütiger Probenentnahme für Plasmaglukose und Insulin durchgeführt. Der Glukosetoleranzstatus wird auf der Grundlage des OGTT unter Verwendung der Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert.

Glukose-, Triglycerid-, Gesamt- und High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C)-Konzentrationen werden durch enzymatische Methoden bestimmt (Roche, Basel, Schweiz). Die Plasmainsulinkonzentration wird mit einem auf Chemilumineszenz basierenden Assay (Immulite, Siemens, Italien) bestimmt. Die minimal nachweisbare Konzentration beträgt 2 mIU/ml und der maximale Inter-Assay-Variationskoeffizient beträgt 5,5 %. Die Gesamtkonzentrationen des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (IGF)-1 im Serum werden durch einen chemilumineszenten Immunoassay (Nichols Institute Diagnostic, San Juan Capistrano, CA) gemessen. Die minimal nachweisbare Konzentration beträgt 0,03 mg/l und der maximale Inter-Assay-Variationskoeffizient beträgt 7 %. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel werden unter Verwendung der a-Ketoglutarat-Reaktion gemessen; und hochempfindliches C-reaktives Protein (hs-CRP) wird durch ein automatisiertes Instrument (CardioPhase_hsCRP, Siemens, Italien) gemessen. Der Intra-Assay-Variationskoeffizient für hs-CRP beträgt < 6 %. Serum-Kreatinin und Harnsäure (UA) werden im Routinelabor durch eine automatisierte Technik gemessen, die auf der Messung von Jaffe-Chromogen und der URICASE/POD-Methode (Boehringer Mannheim, Mannheim, Deutschland) basiert, die in einem Autoanalyzer implementiert ist.

Insulinsensitivität Der HOMA-Index (Homeostasis Model Assessment) wird berechnet als [Nüchtern-Insulin (μU/ml) x Nüchtern-Glukose (mmol/Liter)]/22,5. Die Insulinsensitivität wird anhand des Matsuda-Index (Insulinsensitivitätsindex [ISI]) bewertet, der wie folgt berechnet wird: 10.000/Quadratwurzel aus [Nüchternglukose (mmol pro Liter) × Nüchterninsulin (mU pro Liter)] × [mittlere Glukose × Mittelwert Insulin während oGTT]. Der Matsuda-Index steht in engem Zusammenhang mit der euglykämisch-hyperinsulinämischen Klemme, die den Goldstandardtest zur Messung der Insulinsensitivität darstellt. Die Trapezmethode wird zur Berechnung der Glukose- und Insulin-Fläche unter der Kurve (AUC) während des OGTT verwendet. Die Nierenfunktion wird durch Berechnung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (e-GFR) unter Verwendung der CKD-Epi-Gleichung bewertet.

Blutdruckmessungen Der Klinikblutdruck (BP) wird am linken Arm der auf dem Rücken liegenden Patienten nach 5 Minuten ruhiger Ruhe mit einem Quecksilber-Blutdruckmessgerät gemessen. Systolischer Blutdruck (SBP) und diastolischer Blutdruck (DBP) werden beim ersten Erscheinen (Phase I) und beim Verschwinden (Phase V) von Korotkoff-Geräuschen aufgezeichnet. Die Blutdruck-Basiswerte sind der Durchschnitt der letzten beiden der drei aufeinanderfolgenden Messungen, die in Intervallen von 3 Minuten bei drei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens 2 Wochen durchgeführt wurden. Patienten mit einem klinischen SBD > 140 mmHg und/oder DBP > 90 mmHg werden gemäß den aktuellen Richtlinien als hypertensiv definiert. Für das Studienprotokoll werden nur Patienten mit essentieller arterieller Hypertonie leichten Grades berücksichtigt (SBP >140 mmHg und <160 mmHg und/oder DBP >90 und <100 mmHg).

Messung der arteriellen Steifigkeit und des zentralen Blutdrucks Die Bewertung der arteriellen Steifigkeit erfolgt durch die Analyse der Form und Geschwindigkeit der peripheren und zentralen Druckwelle. Alle Studien werden in Rückenlage in einem ruhigen Raum mit einer konstanten Temperatur zwischen 22 °C und 24 °C durchgeführt, nachdem in den 12 Stunden vor der Studie auf Zigarettenrauchen und Nahrungs- und Alkoholkonsum verzichtet wurde. Diese Messungen werden durch ein validiertes System (SphygmocorTM; AtCor Medical, Sydney, Australien) erhalten, das High-Fidelity-Applanations-Tonometrie (Millar) und geeignete Computersoftware für die Analyse von Druckwellen (SphygmocorTM) verwendet. Die Druckkalibrierung erfolgt durch automatisch, nicht-invasiv aufgezeichneten Blutdruck der Brachialarterie in Rückenlage des dominanten Arms nach einer 30-minütigen Pause (Dinamap Compact T; Johnson & Johnson Medical Ltd, Newport, UK). Der Blutdruck wird fünfmal über 10 Minuten gemessen und der Mittelwert der letzten drei Messungen wird zur Kalibrierung genommen. Die Druckwellenaufzeichnung wird an der radialen Arterie des dominanten Arms mit leicht überstrecktem Handgelenk durchgeführt, und es ist der Durchschnitt von einzelnen Druckwellen, die acht Sekunden lang nacheinander aufgezeichnet werden. Druckwellenaufzeichnungen werden nur akzeptiert, wenn die Schwankungen des Spitzen- und Tiefstdrucks einzelner Druckwellen <5 % betragen. Die zentrale Druckwelle wird durch eine eingebaute verallgemeinerte Übertragungsfunktion automatisch aus den radialen Drücken abgeleitet. Zusätzlich wird auch eine Druckwellenmessung an der rechten Halsschlagader erhalten, da bekannt ist, dass die zentrale AI genauer von dieser Gefäßstelle abgeleitet werden kann. Zentrale Wellenformen werden weiter analysiert, um die Zeit bis zur Spitze/Schulter der ersten (T1) und zweiten (T2) Druckwellenkomponente während der Systole zu identifizieren. Der Druck an der Spitze/Schulter von T1 wird als Höhe der ausgehenden Druckwelle (P1) identifiziert, der Druck an der Spitze/Schulter von T2 wird als Höhe der reflektierten Druckwelle (P2) identifiziert, entweder absolut oder als Prozentsatz des Ausstoßes Dauer. Der Augmentationsdruck (AP) wird als Differenz zwischen P2-P1 und der Augmentationsindex (AI) als [AP/Pulsdruck (PP)] * 100 definiert. Die Aortenpulswellengeschwindigkeit (PWV) wird aus Karotis- und Oberschenkeldruckwellenformen bestimmt. Die Karotis-zu-Femur-Transitzeit (DT) wird aus der Fuß-zu-Fuß-Zeitdifferenz zwischen Karotis- und Femur-Wellenformen berechnet. Der Abstand zwischen den Oberflächenmarkierungen der Brustbeinkerbe und der Femoralarterie wird verwendet, um die Pfadlänge zwischen der Halsschlagader und der Femoralarterie (L) abzuschätzen, und PWV wird als L/DT berechnet.

Das Protokoll wurde von der örtlichen Ethikkommission (Comitato Etico Azienda Ospedaliera „Mater Domini“) genehmigt und von allen Teilnehmern wird eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung eingeholt. Alle Untersuchungen werden in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Statistische Analyse Kontinuierliche Daten werden als Mittelwerte + Standardabweichung ausgedrückt. Für alle Variablen werden Vergleiche zwischen Grundlinien- (T0) und Nachbehandlungswerten (T6) unter Verwendung des gepaarten Student-t-Tests durchgeführt. Die Veränderungen aller Biomarker als Reaktion auf die Einnahme von Silybin werden gemäß der CONSORT-Erklärung (21) als Mittelwert und 95 %-KI ausgedrückt. Es wird eine einfache lineare Regressionsanalyse durchgeführt, um die Beziehung zwischen der Variation der Arteriensteifigkeitsindizes (PWV, AI, AP), ausgedrückt als Δ der Variation zwischen Ausgangswert und Follow-up (ΔT0-6), und der Variation der metabolischen und entzündlichen Kovariaten zu bewerten deutlich verbessert nach der Behandlung (ausgedrückt als ΔT0-6). Daher werden Variablen, die eine statistische Signifikanz erreichen, in ein schrittweises multivariates lineares Regressionsmodell eingefügt, um die Größe ihrer individuellen Wirkung auf Δ PWV, Δ AI und Δ AP zu bewerten, wobei die Beziehung einer Variablen alle acht Patienten berücksichtigt wird.

Unterschiede werden bei P < 0,05 als signifikant angenommen. Alle Vergleiche werden mit der statistischen Software SPSS 20.0 für Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL) durchgeführt.