Estudio de fase I para evaluar un anticuerpo monoclonal humano (MAb) 10E8VLS administrado solo o simultáneamente con MAb VRC07-523LS mediante inyección subcutánea en adultos sanos
VRC 610: Estudio de farmacocinética y seguridad de fase I para evaluar un anticuerpo monoclonal humano (MAB) VRC-HIVMAB095-00-AB (10E8VLS) administrado solo o simultáneamente con MAB VRC-HIVMAB075-00-AB (VRC07-523LS) mediante inyección subcutánea en Adultos Saludables
Fondo:
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es una enfermedad grave. No hay cura ni vacuna para prevenir la infección. El uso de anticuerpos podría ser una buena manera de tratar o prevenir el VIH. Los anticuerpos son producidos naturalmente por el cuerpo para combatir los gérmenes. Los investigadores quieren probar si dos anticuerpos creados artificialmente en un laboratorio pueden ayudar a prevenir la infección por VIH. Los anticuerpos son 10E8VLS y VRC07-523LS.
Objetivo:
Para ver si 10E8VLS y VRC07-523LS son seguros y bien tolerados y cuánto tiempo permanecen en la sangre.
Elegibilidad:
Adultos sanos de 18 a 60 años
Diseño:
Los voluntarios fueron evaluados en otro protocolo.
Los participantes se inscribieron en 1 de 4 grupos:
Los participantes del grupo 1 se inscribieron para recibir 1 dosis de 10E8VLS.
Los participantes del grupo 2 se inscribieron para recibir 3 dosis de 10E8VLS.
Los participantes del grupo 3 se inscribieron para recibir 1 dosis de 10E8VLS y VRC07-523LS.
Los participantes del grupo 4 se inscribieron para recibir 3 dosis de 10E8VLS y VRC07-523LS.
Se esperaba que los participantes de los Grupos 1 y 3 se inscribieran en unas 13 visitas durante 24 semanas.
Se esperaba que los participantes de los Grupos 2 y 4 se inscribieran en unas 26 visitas durante 48 semanas.
Los participantes fueron pesados antes de cada dosis. Las mujeres pueden haber tenido una prueba de embarazo. A los participantes se les extrajo sangre.
Una pequeña aguja inyectó cada dosis en el tejido adiposo del abdomen, la parte superior del brazo o el muslo. Los participantes recibieron entre 1 y 8 inyecciones por dosis dependiendo de su peso. Los participantes más pesados recibieron más inyecciones.
Los participantes recibieron una regla y un termómetro. Revisaron su temperatura durante 3 días después de la(s) inyección(es) y midieron cualquier enrojecimiento, hinchazón o hematoma en el lugar de la inyección.
En las visitas sin inyección, a los participantes se les extrajo sangre y se los controló para detectar cambios o problemas de salud.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
VRC 610:
Un estudio de farmacocinética y seguridad de fase I para evaluar un anticuerpo monoclonal humano (MAB) VRC-HIVMAB095-00-AB (10E8VLS) administrado solo o simultáneamente con MAB VRC-HIVMAB075-00-AB (VRC07-523LS) mediante inyección subcutánea en adultos sanos
Diseño del estudio:
Este primer estudio abierto en humanos evaluó MAb 10E8VLS (VRC-HIVMAB095-00-AB) administrado solo o simultáneamente (es decir, en la misma visita) con MAb VRC07-523LS (VRC-HIVMAB075-00-AB) en adultos sanos de 18 a 60 años. La hipótesis principal fue que las administraciones de 10E8VLS solo y simultáneamente con VRC07-523LS serán bien toleradas en adultos sanos. Una hipótesis secundaria fue que ambos anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizantes (bNAbs) serán detectables en sueros humanos con una vida media definible.
Descripción del Producto:
Los bNAb 10E8VLS y VRC07-523LS se dirigen a la envoltura del VIH-1 en distintos epítopos: 10E8VLS reconoce la región externa proximal de la membrana (MPER) y el lípido de la membrana viral proximal de gp41, mientras que VRC07-523LS reconoce el sitio de unión de CD4 de gp120. Ambos anticuerpos son de origen humano, contienen dos modificaciones de aminoácidos dentro del extremo C de la región constante de la cadena pesada diseñados para mejorar la vida media del anticuerpo in vivo y fueron desarrollados por VRC/NIAID/NIH. Los bNAbs 10E8VLS y VRC07-523LS se fabricaron según las normas actuales de buenas prácticas de fabricación (cGMP) en la planta piloto de VRC operada bajo contrato por el Programa de materiales clínicos para vacunas (VCMP), Leidos Biomedical Research, Inc., Frederick, MD.
El producto farmacéutico 10E8VLS se suministró a una concentración de 100 mg/ml en una solución tamponada acuosa estéril de 5,25 ml en viales de vidrio de 10 ml de un solo uso. El producto farmacéutico VRC07-523LS se suministró a una concentración de 100 mg/ml en una solución isotónica estéril de 6,25 ml en viales de vidrio de 10 ml de un solo uso. Cada producto farmacológico se preparó para su administración en jeringas separadas.
Participantes:
Adultos sanos, 18-60 años de edad.
Plan de estudios:
Este estudio abierto incluyó 4 regímenes de dosificación de 10E8VLS (5 mg/kg) administrados solos o 10E8VLS (5 mg/kg) y VRC07-523LS (5 mg/kg). Todas las inyecciones se administraron por vía subcutánea (SC). Para los Grupos 1 y 2, 10E8VLS se administraría una o tres veces en intervalos de 12 semanas. Para los Grupos 3 y 4, 10E8VLS y VRC07-523LS debían administrarse una o tres veces en intervalos de 12 semanas, respectivamente. La inscripción comenzó con los Grupos 1 y 2, seguidos por los Grupos 3 y 4.
Esquema de estudio VRC 610:
- Grupo 1; Producto de estudio: 10E8VLS; Participantes previstos por grupo: 3; Dosis Administrada SC: 5 mg/kg; Día 0
- Grupo 2; Producto de estudio: 10E8VLS; Participantes previstos por grupo: 3; Dosis Administrada SC: 5 mg/kg; Día 0, Semana 12*, Semana 24*
- Grupo 3 (a,b); Producto de estudio: 10E8VLS+VRC07-523LS; Participantes previstos por grupo: 5; Dosis Administrada SC: 5 mg/kg de cada MAb; Día 0
- Grupo 4 (a,b); Producto de estudio: 10E8VLS+VRC07-523LS; Participantes previstos por grupo: 5; Dosis Administrada SC: 5 mg/kg de cada MAb; Día 0, Semana 12*, Semana 24*
- Total de participantes planificados = 16
- Total de participantes reales = 9 (c)
(*) Los participantes recibieron solo una administración del producto el día 0 debido a la pausa voluntaria del estudio y la finalización por decisión del patrocinador/investigador principal (PI) del nuevo fármaco en investigación (IND).
- La inscripción en los Grupos 3 y 4 comenzó después de la revisión positiva del equipo de revisión de seguridad del protocolo (PSRT) de los datos de seguridad de los Grupos 1 y 2
- 10E8VLS y VRC07-523LS se proporcionaron en jeringas separadas y se administraron en la misma visita.
- La inscripción esperada era de 16 participantes; sin embargo, el patrocinador/PI de IND detuvo voluntariamente la inscripción y el estudio finalmente se detuvo después de que se observaran varias reacciones de reactogenicidad local de enrojecimiento de Grado 2 y Grado 3 en los sitios de inyección de 10E8VLS.
Duración del estudio:
Se esperaba que la participación en el estudio fuera de aproximadamente 24 semanas para los participantes de los Grupos 1 y 3, y de 48 semanas para los participantes de los Grupos 2 y 4. Los participantes en los grupos de dosis repetidas (2 y 4) se convirtieron a un programa modificado por protocolo. La participación en el estudio para todos los participantes fue aproximadamente 24 semanas después de la administración del producto el día 0.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Dispuesto y capaz de completar el proceso de consentimiento informado.
- 18 a 60 años de edad.
- Sobre la base de la historia y el examen, en buen estado de salud general y sin antecedentes de ninguna de las condiciones enumeradas en los criterios de exclusión.
- Dispuesto a que se recolecten muestras de sangre, se almacenen indefinidamente y se utilicen con fines de investigación.
- Capaz de proporcionar una prueba de identidad a satisfacción del médico del estudio que completa el proceso de inscripción.
- Los criterios de laboratorio de detección dentro de los 84 días anteriores a la inscripción deben cumplir con los siguientes criterios:
- Recuento de glóbulos blancos (WBC): 2500-12 000/mm^3.
- Diferencial de WBC: Dentro del rango normal institucional o acompañado por la aprobación del Investigador Principal (PI) o la persona designada.
- Plaquetas: 125.000 - 400.000/mm^3.
- Hemoglobina: Dentro del rango normal institucional o acompañado por la aprobación del PI o designado.
- Creatinina: menor o igual a 1,1 x Límite Superior de la Normalidad (LSN).
- Aspartato aminotransferasa (AST): menor o igual a 1,25 x LSN
- Alanina aminotransferasa (ALT): menor o igual a 1,25 x LSN.
- Negativo para la infección por VIH mediante un método de detección aprobado por la FDA.
- Negativo para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) y el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV Ab).
Criterios específicos para mujeres:
7. Si una mujer tiene potencial reproductivo y es sexualmente activa con una pareja masculina, acepta usar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la inscripción en el estudio hasta la última visita del estudio, o ser monógama con una pareja que haya tenido una vasectomia
8. Prueba de embarazo Beta-HCG (gonadotropina coriónica humana) negativa (orina o suero) el día de la inscripción para mujeres que se presume tienen potencial reproductivo.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Mujer que está amamantando o planea quedar embarazada durante el estudio.
- Recepción previa de anticuerpos monoclonales autorizados o en investigación.
- Peso > 115 kg.
- Cualquier antecedente de una reacción alérgica grave con urticaria generalizada, angioedema o anafilaxia en los 2 años anteriores a la inscripción que tenga un riesgo razonable de recurrencia durante el estudio.
- Hipertensión que no está bien controlada.
- Recepción de cualquier agente de estudio de investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
- Cualquier otra condición crónica o clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad o los derechos del voluntario, incluidos (entre otros): diabetes mellitus tipo I/II, hepatitis crónica; O formas clínicamente significativas de abuso de drogas o alcohol, asma, enfermedad autoinmune, trastornos psiquiátricos, enfermedad cardíaca o cáncer.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1: 10E8VLS (5 mg/kg) SC Grupo de dosis única
10E8VLS (5 mg/kg) administrado por vía subcutánea (SC) (Día 0)
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10E8VLS es un anticuerpo monoclonal en investigación dirigido a la región externa proximal de la membrana y la región lipídica de la membrana viral proximal del VIH-1.
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Experimental: Grupo 2: 10E8VLS (5 mg/kg) SC Grupo de dosis múltiple* (*Solo se recibió una dosis)
10E8VLS (5 mg/kg) administrado por vía SC (Día 0, Semana 12*, Semana 24*) *Los participantes recibieron solo una administración de producto el Día 0 debido a la pausa voluntaria del estudio y la finalización por decisión del patrocinador IND/PI. |
10E8VLS es un anticuerpo monoclonal en investigación dirigido a la región externa proximal de la membrana y la región lipídica de la membrana viral proximal del VIH-1.
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Experimental: Grupo 3: 10E8VLS+VRC07-523LS (5 mg/kg cada uno) Grupo de dosis única SC
10E8VLS (5 mg/kg)+VRC07-523LS (5 mg/kg) administrado por vía SC (Día 0)
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10E8VLS es un anticuerpo monoclonal en investigación dirigido a la región externa proximal de la membrana y la región lipídica de la membrana viral proximal del VIH-1.
VRC07-523LS es un anticuerpo monoclonal en investigación dirigido al sitio de unión de CD4 del VIH-1.
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Experimental: Grupo 4: 10E8VLS+VRC07-523LS (5 mg/kg cada uno) SC Grupo de dosis múltiple* (*Solo se recibió una dosis)
10E8VLS (5 mg/kg)+VRC07-523LS (5 mg/kg) administrado por vía SC (Día 0, Semana 12*, Semana 24*) *Los participantes recibieron solo una administración de producto el Día 0 debido a la pausa voluntaria del estudio y la finalización por decisión del patrocinador IND/PI. |
10E8VLS es un anticuerpo monoclonal en investigación dirigido a la región externa proximal de la membrana y la región lipídica de la membrana viral proximal del VIH-1.
VRC07-523LS es un anticuerpo monoclonal en investigación dirigido al sitio de unión de CD4 del VIH-1.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que informaron signos y síntomas de reactogenicidad local dentro de los 3 días posteriores a la administración del producto
Periodo de tiempo: 3 días después de la administración del producto
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Los síntomas locales fueron registrados por los participantes utilizando un diario de 3 días.
Los síntomas locales solicitados incluyen dolor/sensibilidad, hematomas, enrojecimiento, hinchazón y prurito (picazón) en el sitio de administración del producto.
Los médicos revisaron el diario con el participante y recopilaron información de resolución de cualquier síntoma que no se resolvió dentro de los 3 días.
Los participantes se contaron una vez por cada síntoma en la peor gravedad si experimentaron el síntoma en cualquier gravedad durante el período de informe.
El número informado para "Cualquier síntoma local" es el número de participantes que informaron cualquier síntoma local en la peor gravedad.
La clasificación de la reactogenicidad se realizó mediante la Tabla de clasificación de la gravedad de los eventos adversos en adultos y pediátricos de la División de SIDA, versión corregida 2.1.
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3 días después de la administración del producto
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Número de participantes que informaron signos y síntomas de reactogenicidad sistémica dentro de los 3 días posteriores a la administración del producto
Periodo de tiempo: 3 días después de la administración del producto
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Los participantes registraron los síntomas sistémicos de 3 días en un diario después de la administración de cada producto del estudio.
Los síntomas sistémicos solicitados incluyen: cansancio o malestar inusuales, dolores musculares, dolor de cabeza, escalofríos, náuseas, temperatura y dolor en las articulaciones.
Los participantes registraron la temperatura más alta medida diariamente.
Los médicos revisaron el diario con el participante y recopilaron información de resolución de cualquier síntoma que no se resolvió dentro de los 3 días.
Los participantes se contaron una vez por cada síntoma en la peor gravedad si indicaron experimentar el síntoma en cualquier gravedad durante el período de informe.
El número informado para "Cualquier síntoma sistémico" es el número de participantes que informaron cualquier síntoma sistémico en la peor gravedad.
La clasificación de la reactogenicidad se realizó mediante la Tabla de clasificación de la gravedad de los eventos adversos en adultos y pediátricos de la División de SIDA, versión corregida 2.1.
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3 días después de la administración del producto
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Número de participantes con uno o más eventos adversos no graves no solicitados
Periodo de tiempo: Hasta 24 semanas después de la administración del producto
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Eventos adversos no solicitados (EA) recopilados durante el período desde la administración del producto del estudio en el día 0 hasta 56 días después de la administración del producto.
Después del período de tiempo indicado hasta la última visita prevista del estudio a las 24 semanas después de la administración del producto, solo las nuevas afecciones médicas crónicas se recopilaron como eventos adversos no solicitados.
El número informado es el número de participantes que experimentaron al menos un EA en el período de informe.
Un participante con múltiples experiencias del mismo evento se cuenta una vez utilizando el evento de peor gravedad.
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Hasta 24 semanas después de la administración del producto
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Número de participantes con eventos adversos graves
Periodo de tiempo: Hasta 24 semanas después de la administración del producto
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Eventos adversos graves (SAE) recopilados durante el período desde la administración del producto del estudio el día 0 hasta las 24 semanas posteriores a la administración del producto.
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Hasta 24 semanas después de la administración del producto
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración sérica máxima observada (Cmax) de 10E8VLS administrado solo o simultáneamente con VRC07-523LS
Periodo de tiempo: Hasta 24 semanas después de la administración del producto
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Cmax es la concentración sérica máxima que alcanza 10E8VLS después de su administración: se determina como el valor máximo en la curva farmacocinética (PK) resumida para la población general del estudio. El suero se recolectó en los siguientes momentos: Grupos 1 y 3: antes de la inyección (línea de base) y 24, 48 y 72 horas después de la inyección, seguido de las semanas 1 a 4, 8, 12, 16, 20 y 24 después de la inyección ; Grupos 2 y 4: Preinyección (línea de base) y 24, 48 y 72 horas después de la inyección, y Semanas 1, 2, 4, 8, 12-14, 16, 20 y 24 después de la inyección |
Hasta 24 semanas después de la administración del producto
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Tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima observada (Tmax) de 10E8VLS administrado solo o simultáneamente con VRC07-523LS
Periodo de tiempo: Hasta 24 semanas después de la administración del producto
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Tmax es el tiempo que se tarda en alcanzar la Cmax de 10E8VLS después de su administración; se determina sobre la base de la curva PK de resumen para la población general del estudio. El suero se recolectó en los siguientes momentos: Grupos 1 y 3: antes de la inyección (línea de base) y 24, 48 y 72 horas después de la inyección, seguido de las semanas 1 a 4, 8, 12, 16, 20 y 24 después de la inyección ; Grupos 2 y 4: Preinyección (línea de base) y 24, 48 y 72 horas después de la inyección, y Semanas 1, 2, 4, 8, 12-14, 16, 20 y 24 después de la inyección |
Hasta 24 semanas después de la administración del producto
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Área bajo la curva (AUC0-28D) de 10E8VLS administrado solo o simultáneamente con VRC07-523LS
Periodo de tiempo: Administración (0h) hasta 28 días después de la administración del producto
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El AUC0-28D representa la exposición total al fármaco en 28 días después de la administración de 10E8VLS; se determina sobre la base de la curva PK de resumen para la población general del estudio. El suero se recolectó en los siguientes puntos de tiempo: Grupos 1 y 3: antes de la inyección (línea de base) y 24, 48 y 72 horas después de la inyección, seguido de las semanas 1, 2, 3 y 4 después de la inyección; Grupos 2 y 4: Preinyección (línea base) y 24, 48 y 72 horas post inyección y Semanas 1, 2 y 4 post inyección. |
Administración (0h) hasta 28 días después de la administración del producto
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Concentración sérica media de 4 semanas de 10E8VLS administrado solo o simultáneamente con VRC07-523LS
Periodo de tiempo: Administración (0h) hasta 28 días después de la administración del producto
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La media de las concentraciones séricas de 10E8VLS de los participantes individuales.
Se analizó la población general ya que todos los participantes recibieron solo una administración de 10E8VLS.
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Administración (0h) hasta 28 días después de la administración del producto
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Tasa de eliminación de 10E8VLS administrado solo o simultáneamente con VRC07-523LS
Periodo de tiempo: Administración (0h) hasta 28 días después de la administración del producto
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Tasa de eliminación de 10E8VLS dividida por la concentración plasmática de 10E8VLS; determinado en base a la curva PK de resumen para la población general del estudio. El suero se recolectó en los siguientes puntos de tiempo: Grupos 1 y 3: antes de la inyección (línea de base) y 24, 48 y 72 horas después de la inyección, seguido de las semanas 1, 2, 3 y 4 después de la inyección; Grupos 2 y 4: Preinyección (línea base) y 24, 48 y 72 horas post inyección y Semanas 1, 2 y 4 post inyección. |
Administración (0h) hasta 28 días después de la administración del producto
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Vida media general (T1/2) de 10E8VLS administrado solo o simultáneamente con VRC07-523LS
Periodo de tiempo: Administración (0h) hasta 28 días después de la administración del producto
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La vida media (T1/2) es el tiempo necesario para que la mitad del fármaco se elimine del suero. El suero se recolectó en los siguientes puntos de tiempo: Grupos 1 y 3: antes de la inyección (línea de base) y 24, 48 y 72 horas después de la inyección, seguido de las semanas 1, 2, 3 y 4 después de la inyección; Grupos 2 y 4: Preinyección (línea base) y 24, 48 y 72 horas post inyección y Semanas 1, 2 y 4 post inyección. |
Administración (0h) hasta 28 días después de la administración del producto
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Martin R Gaudinski, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Huang J, Ofek G, Laub L, Louder MK, Doria-Rose NA, Longo NS, Imamichi H, Bailer RT, Chakrabarti B, Sharma SK, Alam SM, Wang T, Yang Y, Zhang B, Migueles SA, Wyatt R, Haynes BF, Kwong PD, Mascola JR, Connors M. Broad and potent neutralization of HIV-1 by a gp41-specific human antibody. Nature. 2012 Nov 15;491(7424):406-12. doi: 10.1038/nature11544. Epub 2012 Sep 18.
- Kwon YD, Georgiev IS, Ofek G, Zhang B, Asokan M, Bailer RT, Bao A, Caruso W, Chen X, Choe M, Druz A, Ko SY, Louder MK, McKee K, O'Dell S, Pegu A, Rudicell RS, Shi W, Wang K, Yang Y, Alger M, Bender MF, Carlton K, Cooper JW, Blinn J, Eudailey J, Lloyd K, Parks R, Alam SM, Haynes BF, Padte NN, Yu J, Ho DD, Huang J, Connors M, Schwartz RM, Mascola JR, Kwong PD. Optimization of the Solubility of HIV-1-Neutralizing Antibody 10E8 through Somatic Variation and Structure-Based Design. J Virol. 2016 Jun 10;90(13):5899-5914. doi: 10.1128/JVI.03246-15. Print 2016 Jul 1.
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- 180113
- 18-I-0113 (Otro identificador: NIH)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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