Qatar Cardiovascular Biorepositorio de pacientes con fibrilación auricular

La epidemia de fibrilación auricular y la necesidad de terapias mejoradas: la fibrilación auricular (FA) se ha convertido en una enfermedad de proporciones epidémicas mundiales debido a la creciente población de personas mayores. La carga global de FA se estimó recientemente en 33,5 millones con aumentos progresivos en la incidencia, la prevalencia y la mortalidad relacionada con la FA que tienen implicaciones importantes para los costos de atención médica y la política de salud pública. Este estudio también destacó la variación regional en la carga de FA entre los países desarrollados y en vías de desarrollo. Se proyecta que el número de personas en los EE. UU. con FA para el año 2050 supere los 16 millones. Los impactos socioeconómicos de la FA son sustanciales, al igual que las consecuencias de las visitas frecuentes a la sala de emergencias (ER) y las hospitalizaciones, el manejo de enfermedades crónicas y la pérdida de productividad. Además, el manejo de pacientes con FA sigue siendo un desafío. A pesar de los avances recientes en los tratamientos quirúrgicos y basados ​​en catéteres, los fármacos antiarrítmicos (FAA) siguen siendo el pilar del tratamiento para los pacientes con fibrilación auricular sintomática. Sin embargo, los fármacos con actividad de membrana son incompletos e impredeciblemente efectivos y pueden ser proarrítmicos. Además, la selección de un FAA para un paciente individual se basa no solo en la eficacia sino en minimizar el riesgo de efectos adversos. El éxito limitado de los AAD en el mantenimiento del ritmo sinusal se relaciona en parte con la heterogeneidad del sustrato subyacente, la falta de comprensión de la fisiopatología de la FA y nuestra incapacidad para dirigir la terapia a los mecanismos subyacentes. Por lo tanto, un objetivo general de esta propuesta es crear y utilizar una base de datos clínica y genética para la fibrilación auricular para examinar el papel de los factores de riesgo nuevos y establecidos para la fibrilación auricular en diversas poblaciones étnicas y determinar el papel de los loci comunes de susceptibilidad a la fibrilación auricular en dos grupos étnicos y examinar las interacciones gen-ambiente entre los factores de riesgo étnicos específicos y la FA.

Epidemiología genética de la FA, en 1943, se publicó el primer informe de FA familiar en tres hermanos con FA de aparición temprana. Desde entonces, muchos estudios epidemiológicos han demostrado que la fibrilación auricular es hereditaria, especialmente la forma de fibrilación auricular que ocurre sin una enfermedad cardíaca o sistémica subyacente; anteriormente se la denominaba solitaria pero ahora se designa como fibrilación auricular de aparición temprana. Como se ha estimado que la heredabilidad de la FA es del 62 %, existe un componente genético importante en la arritmia. Si bien algunos de los loci que influyen en esta estimación pueden ser pleiotrópicos y estar relacionados con otros factores de riesgo, como la hipertensión y la diabetes, que también son altamente hereditarios, también hay varios factores de riesgo genéticos descubiertos y probablemente muchos no descubiertos que son los principales determinantes de la aparición temprana de FA. Ahora se han identificado muchos genes y varios loci de FA para las formas mendelianas de FA de aparición temprana. En 1997, Brugada y sus colegas identificaron el primer locus de FA en chr10q22; desde entonces, se han identificado otros cuatro loci, incluido un nuevo locus en chr5p15 identificado por nosotros que se asoció con una duración prolongada de la onda P. Además, los análisis de ligamiento han identificado mutaciones individuales en varias familias familiares de AF. El primer gen AF (KCNQ1), identificado en 2003, codifica una corriente de canal de potasio cardíaco (IK). Este descubrimiento fue seguido por la identificación de otros canales iónicos cardíacos y de potasio importantes en la fisiopatología de la FA. El primer gen de FA sin canal iónico (precursor del péptido natriurético A [NPPA]), se identificó mediante análisis de ligamiento y un enfoque de clonación posicional y codifica para el péptido natriurético auricular (ANP).

Con el descubrimiento de KCNQ1 como un gen de FA, los investigadores aplicaron un enfoque de gen candidato e identificaron muchas más variantes genéticas "privadas" raras en otros genes de canales iónicos cardíacos en familias familiares de FA. En 2007, Otway y colaboradores identificaron una mutación KCNQ1 (R14C) en una familia con FA familiar. Cuando la mutación se expresó en un sistema de expresión heterólogo, la amplitud actual de los IK en la línea de base no cambió, pero demostró un marcado aumento en comparación con los canales de tipo salvaje (WT) cuando se expusieron a una solución hipotónica. Es importante destacar que solo aquellos sujetos con dilatación de la aurícula izquierda (LA) desarrollaron FA. Estos hallazgos y los datos de Vanderbilt que muestran que la penetrancia de las variantes raras asociadas con la FA está modulada por los alelos comunes de riesgo de FA en el locus chr4q25 respaldan el concepto de un modelo genético de dos hits para el desarrollo de la FA. También se han identificado mutaciones en genes que codifican conexinas, proteínas importantes en la transmisión de la actividad eléctrica entre los miocitos cardíacos, derivadas de trabajos anteriores en ratones con alelos nulos para GJA5, que codifican mutaciones en varias familias familiares de FA. El primer gen AF (KCNQ1), identificado en 2003, codifica una corriente de canal de potasio cardíaco (IK). Este descubrimiento fue seguido por la identificación de otros canales iónicos cardíacos y de potasio importantes en la fisiopatología de la FA. El primer gen de FA sin canal iónico (precursor del péptido natriurético A [NPPA]), se identificó mediante análisis de ligamiento y un enfoque de clonación posicional y codifica para el péptido natriurético auricular (ANP).

Epidemiología de la FA en Qatar: la carga de la FA en las poblaciones árabes de Oriente Medio sigue sin conocerse. Los investigadores exploraron la etiología y el patrón de la fibrilación auricular en los árabes del Medio Oriente y los asiáticos del sur que viven en Qatar utilizando el Registro CCS en HMC26 y demostraron que, en esta población, la fibrilación auricular es más común en los que son mayores, tienen antecedentes de HTN, CHF, DM y cardiopatía valvular. Además, demostraron que la incidencia de FA en pacientes árabes de Oriente Medio era significativamente mayor que en los del sur de Asia (12 % frente a 8 %) y esto se debía principalmente a la mayor edad, una mayor prevalencia de HTA y DM en los árabes. El Registro también se usó para comparar la demografía clínica y el manejo de la FA en árabes del Medio Oriente en Qatar. Más de 2800 árabes y 500 sudasiáticos fueron admitidos para evaluación y manejo de FA durante el período de 20 años. Los árabes de Oriente Medio con FA eran mayores y tenían una mayor prevalencia de HTA, DM, insuficiencia renal crónica e hiperlipidemia. Por el contrario, los asiáticos del sur tenían más probabilidades de tener síndromes coronarios agudos y antecedentes de enfermedad cardíaca valvular. Es importante destacar que la tasa de mortalidad hospitalaria fue mayor en los árabes que en los sudasiáticos, pero las tasas de accidentes cerebrovasculares fueron comparables. Estos estudios destacan el impacto diferencial de los factores de riesgo tradicionales en el desarrollo de FA en los árabes del Medio Oriente.

Identificación de probandos y familias con FA de aparición temprana en Qatar: Se han identificado dos familias árabes de Oriente Medio con FA de aparición temprana. En una familia, tres miembros de la familia además del probando presentaron FA muy sintomática a la edad de <40 años. En la segunda familia, seis familiares han presentado FA de inicio temprano. Estos hallazgos son evaluaciones muy preliminares y luego de la aprobación del protocolo presentado por el Comité de Ética del IRB, se realizarán más evaluaciones de estas dos familias.

Reclutamiento e inscripción de participantes: pacientes mayores de 18 años que presentan FA de aparición temprana de clínicas de cardiología, urgencias y servicios para pacientes hospitalizados de la red de hospitales HMC (Hamad General Hospital, Hamad Heart Hospital, Al-Khor Hospital , Hospital Cubano y Hospital Al-Wakra). La red de hospitales del HMC brinda servicios de cardiología para pacientes ambulatorios y hospitalizados para todos los residentes de Qatar, y >95% de todos los pacientes cardíacos en el país son tratados en estos hospitales, incluidos pacientes con afecciones cardíacas agudas, lo que representa esencialmente una cohorte basada en la población para identificación y selección de pacientes con FA y una cohorte de control de pacientes cardiológicos sin FA para los estudios genéticos. Estos participantes comprenderán dos amplios grupos étnicos que no han sido adecuadamente estudiados previamente, definidos como: qataríes y otros árabes del Medio Oriente. Un diagnóstico de FA se confirmará cuando un ECG muestre FA durante la hospitalización índice/visita a la sala de emergencias que muestre FA. Los pacientes con antecedentes de FA solo en el contexto de cirugía cardíaca serán excluidos de este estudio.

Para esta propuesta, solo los miembros de la familia del paciente árabe de Oriente Medio qatarí con fibrilación auricular de inicio temprano (≤ 60 años de edad) serán seleccionados para el reclutamiento. En 2016, más de 600 pacientes con FA fueron atendidos en la sala de emergencias del Hospital General de Hamad y más de 400 pacientes fueron atendidos por el Dr. Nidal Assad (LPI) en la Clínica de Arritmia del Hospital del Corazón de Hamad. Aproximadamente el 30% de estos pacientes presentaron FA de inicio temprano. Un crecimiento anual proyectado de más del 20 % en nuevos pacientes con FA no solo aumentará la probabilidad de cumplir con nuestro objetivo de reclutamiento, sino que también mejorará significativamente nuestras posibilidades de identificar grandes familias con FA familiar. En la misma red de hospitales durante el mismo período de tiempo, identificará una cohorte de pacientes de cardiología sin FA para realizar un seguimiento prospectivo y servir como grupo de comparación para los análisis genéticos. Esta cohorte de control será una muestra representativa de la población de pacientes de cardiología que no tienen FA, que ya está disponible en otro biorrepositorio de cardiología completado. Los pacientes no se inscribirán si se anticipan dificultades importantes con el seguimiento, por ejemplo, pacientes sin permiso de residencia válido o aquellos que planean abandonar el país antes de la próxima visita de seguimiento planificada.

Población(es) de sujetos Número total de participantes de QCBio-AF: 300 Rango de edad de los participantes: 18 años y más Número objetivo de hombres: 150 Número objetivo de mujeres: 150 Se indicará un consentimiento informado para reclutar pacientes que puedan ser elegibles para el estudiar.

Identificación de participantes, criterios de inclusión/exclusión y reclutamiento Los pacientes se identificarán a través de las clínicas de arritmia y cardiología general del Hospital del Corazón (HH) de Hamad Medical Corporation (HMC) y se contactará al departamento de emergencias para su inclusión en el estudio. Luego, el investigador principal o un coordinador de investigación obtendrán una historia familiar detallada y una muestra de ADN, luego de un consentimiento informado por escrito según un protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional de HMC. Tras la identificación de un paciente con antecedentes familiares de FA, el investigador principal o un coordinador de investigación se pondrá en contacto con los familiares. Una vez obtenida ésta, se solicitarán las historias clínicas externas.

Identifique los criterios de inclusión y exclusión y explique los procedimientos que se utilizarán para determinar la elegibilidad:

Colección de muestras para el estudio principal:

Extracción de sangre (indicar cantidad total extraída con fines de investigación): 25 cc x 1 (única vez).

Otras muestras (describa el tipo de muestra y la frecuencia de recolección): Ninguna Se realizarán cuestionarios específicos del estudio en el momento de la inscripción y, cuando corresponda y esté disponible, se recolectarán en las visitas clínicas programadas de los sujetos a los seis y 12 meses. Los cuestionarios tardarán aproximadamente 10 minutos en completarse. Estos solo son aplicables a pacientes adultos.

Los cuestionarios de referencia, de 6 meses y de 12 meses y otra información del registro médico se recopilarán en visitas clínicas programadas regularmente en la documentación de origen específica del estudio para luego transcribirse en SPSS con solo el código de identificación/número específico del estudio del sujeto. asignado a los datos.

La monitorización de ECG, ECHO y Holter se realizará (o ya se habrá realizado) como parte del tratamiento/manejo clínicamente indicado de los sujetos para su FA. A los miembros de la familia a los que se les solicite participar en el estudio que no tengan un historial documentado de FA no se les realizará el monitoreo de ECG, ECHO y Holter porque no está clínicamente indicado. A los miembros de la familia que no formen parte del sistema médico de la UIC y se les haya realizado un ECG, ecocardiograma o Holter en instalaciones externas se les pedirá que proporcionen esta información únicamente con fines de investigación.

La creación de un Qatar Cardiovascular Biorepsoitory-AF (QCBio-AF): un recurso que recolectará y almacenará muestras clínicas, demográficas, de sangre y de ADN de pacientes y familiares con FA para permitir estudios clínicos, moleculares y genéticos posteriores.