Estudio clínico de CN128 en pacientes con talasemia

1. Objetivos principales:

   · Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de CN128 para administración oral única en pacientes con talasemia de 16 años o más

   · Estudiar la farmacocinética de CN128 en pacientes con talasemia a partir de los 16 años

2. Diseño:

   El estudio está diseñado como un ensayo aleatorizado, doble ciego, de dosis única ascendente, fase Ia (primero en humanos).

   El estudio está compuesto por:

   · Dosis única ascendente: el ensayo comenzará con la dosis más baja de CN128 administrada a 3 sujetos y la dosis más baja de placebo administrada a 1 sujeto (2,5 mg/kg de peso corporal [pc], dosis única). La dosis del segundo grupo es de 5 mg/kg de peso corporal. La dosis del tercer grupo es de 10 mg/kg de peso corporal. La dosis del cuarto grupo es de 15 mg/kg de peso corporal. La dosis del quinto grupo es de 20 mg/kg de peso corporal. La dosis del sexto grupo es de 30 mg/kg de peso corporal. La dosis del séptimo grupo es de 45 mg/kg de peso corporal. La dosis del grupo final es de 60 mg/kg de peso corporal.

   • Farmacocinética de aumento de dosis:

   AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz, etc.

   · Identificación de estructuras de metabolitos en plasma, orina y heces: Toma de muestras de plasma, orina y heces para la identificación de metabolitos CN128 en las mismas.

3. Criterios de inclusión de asignaturas:

   · Pacientes talasémicos con ferritina sérica ≥500 μg/L

   • Pacientes mayores de 16 años
   • Sin transfusión de sangre dentro de la semana anterior al ingreso, con hemoglobina ≥ 80 g/L
   • Participar voluntariamente en el experimento y en el proceso de obtener un formulario de consentimiento informado que cumpla con los requisitos de GCP

4. Criterios de exclusión de materias:

   · Antígeno de superficie de hepatitis B positivo, anticuerpo core de hepatitis B positivo y ADN-VHB positivo, anti-VHC de hepatitis C positivo, VIH positivo, Treponema pallidum positivo

   · Pacientes con antecedentes de enfermedades activas del tracto digestivo (incluyendo úlcera gástrica, úlcera duodenal, várices gastroesofágicas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, tumores del tracto digestivo, pólipos intestinales múltiples genéticos familiares), antecedentes de perforación del tracto digestivo, antecedentes de cirugía del tracto digestivo e influencia sobre la absorción del fármaco y otros pacientes que los investigadores creen que pueden tener complicaciones intestinales potenciales

   · Disfunción hepática (ALT o AST > 2,5×LSN); o disfunción renal (creatinina sérica > 1,5×LSN)

   · Infecciones activas no controladas

   · Pacientes que toman actualmente fármacos inductores o inhibidores potentes de CYP3A o fármacos que pueden prolongar el intervalo QT sin suspensión temporal del uso o sustitución temporal de dichos fármacos

   · Constitución alérgica: alérgicos o con contraindicación a los principales ingredientes o excipientes de los comprimidos CN128 (celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica reticulada, sílice, estearato fumarato sódico, Opadry)

   · Pacientes que tienen un ECG anormal con significado clínico: síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo; QTc > 450 ms (hombre) o QTc > 470 ms (mujer); pacientes que tienen taquiarritmia ventricular o auricular con significado clínico, etc.

   · Participantes de planificación familiar (incluidos sujetos masculinos) durante o dentro de los tres meses posteriores al ensayo

   · Pacientes con antecedentes de donación de sangre dentro de los 3 meses anteriores al ensayo

   · Pacientes con antecedentes de tabaquismo (más de 5 cigarrillos o productos con nicotina equivalente por día), alcoholismo (más de 14 unidades de alcohol por semana: 1 unidad de alcohol equivale a 10 mL u 8 g de alcohol puro; 25 mL de licor al 40 %, 330 ml de cerveza al 5 %, 175 ml de vino tinto al 12 % equivalen a 1,0, 1,5 y 2,0 unidades de alcohol respectivamente), abuso de drogas e historial de adicción

   · Pacientes que fuman, beben o comen cualquier alimento que contenga alcohol, xantina o pomelo (incluyendo chocolate, té, café o refrescos de cola) dentro de las 48 h antes del uso del fármaco de prueba

   · El sujeto de cualquier otro ensayo clínico dentro de los 3 meses anteriores al uso del fármaco de prueba, excepto los estudios no intervencionistas.

   • Pacientes con resultados positivos de detección de drogas en orina y nicotina
   • Pacientes con extracción de sangre venosa difícil
   • Cualquier paciente con condiciones que los investigadores consideren inapropiadas para participar en este estudio, tales como: estado de salud deficiente, cumplimiento deficiente, falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los regímenes de tratamiento, incluidas las visitas retrasadas

5. Uso:

   Después de un ayuno de al menos 10 horas, se tragó el comprimido completo con 240 ml de agua tibia con el estómago vacío. Se prohibió el agua dentro de 1 hora antes y después de la administración. Se permitió agua 1 hora después de la administración.

6. Evaluación farmacocinética de la administración de CN128:

   Los parámetros PK de CN128 incluyen AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz, etc.

7. Evaluaciones de seguridad y tolerabilidad:

   La evaluación se basó en la incidencia de eventos adversos (AA) después de la administración, la información de finalización, los resultados de las pruebas de laboratorio, el electrocardiograma de 12 derivaciones y los signos vitales.

8. Estadísticas:

   • Análisis farmacocinético:

Se utilizó el software Phoenix WinNonlin (Pharsight Corporation, versión 7.0) para estimar y analizar los parámetros de PK en el modelo no auriculoventricular según la dosis. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon en tiempo real para reflejar completamente las características de absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco en el cuerpo humano. Los parámetros farmacocinéticos de cada participante se calcularon de acuerdo con los siguientes métodos. Los parámetros PK incluyen:

AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz; Se resumieron las estadísticas descriptivas de los datos no transformados de concentración de fármaco en plasma en cada punto de tiempo, AUC0 t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT y λz. Se utilizó estadística descriptiva en el análisis de Número (N), media aritmética, media geométrica, desviación estándar (DE), CV, mínimo, mediana y máximo.

· Análisis de correlación lineal para la dosificación: Se evaluó la dependencia de la dosis de Cmax, AUC0-t y AUC0-∞. Se realizó un análisis de correlación lineal de los principales parámetros farmacocinéticos y la dosis para cada sujeto por modelo de potencia.

· Análisis de seguridad: todos los EA, eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), TEAE relacionados con el fármaco, TEAE de grado 3 o superior, eventos adversos graves (SAE), SAE relacionados con el fármaco, TEAE que conducen a la muerte, TEAE que conducen a la finalización del ensayo, Los TEAE relacionados con el fármaco que dieron lugar a la finalización del ensayo y los TEAE relacionados con el fármaco que dieron lugar a la interrupción del uso del fármaco de prueba se resumieron por número de caso, número de sujetos y tasa de incidencia. Resumen de casos e incidencia. El valor de p para la incidencia de estos EA con diferentes clasificaciones se calculó mediante la prueba exacta de Fisher.

TEAE, SAE, TEAE relacionado con drogas, SAE relacionado con drogas, TEAE que condujo a la finalización del ensayo y TEAE que condujo a la interrupción del uso de drogas se resumieron y describieron de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema (SOC), terminología preferida (PT ) y grupo de estudio. La gravedad de los TEAE y los TEAE relacionados con fármacos también se resumió según el SOC, el PT y los grupos de estudio.

El valor medido de los parámetros y el cambio de la línea de base de los signos vitales, el ECG de 12 derivaciones, el examen físico, el examen de laboratorio clínico, etc. se resumieron de acuerdo con el punto de tiempo planificado y el grupo de estudio.

Determinar la toxicidad de dosis limitada de una sola dosis en humanos (DLT); Determinar la dosis máxima tolerada de una sola dosis en humanos (MTD).