Klinische studie van CN128 bij thalassemiepatiënten

1. Primaire doelen:

   · Voor het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) van CN128 voor enkelvoudige orale toediening bij thalassemiepatiënten van 16 jaar en ouder

   · Om de farmacokinetiek van CN128 te bestuderen bij thalassemiepatiënten van 16 jaar en ouder

2. Ontwerp:

   De studie is opgezet als een gerandomiseerde, dubbelblinde fase Ia-studie met enkelvoudige oplopende dosis (eerste bij mensen).

   De studie bestaat uit:

   · Eenmalige dosis oplopend: het onderzoek begint met de laagste dosis CN128 gegeven aan 3 proefpersonen, en de laagste dosis placebo gegeven aan 1 proefpersoon (2,5 mg/kg lichaamsgewicht [lg], enkele dosis). De dosis van de tweede groep is 5 mg/kg lichaamsgewicht. De dosis van de derde groep is 10 mg/kg lichaamsgewicht. De dosis van de vierde groep is 15 mg/kg lichaamsgewicht. De dosis van de vijfde groep is 20 mg/kg lichaamsgewicht. De dosis van de zesde groep is 30 mg/kg lichaamsgewicht. De dosis van de zevende groep is 45 mg/kg lichaamsgewicht. De dosis van de laatste groep is 60 mg/kg lichaamsgewicht.

   • Farmacokinetiek van dosisescalatie:

   AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz enz.

   · Identificatie van de metabolietstructuur in plasma, urine en feces: het verzamelen van monsters van plasma, urine en feces om de CN128-metabolieten daarin te identificeren.

3. Inclusiecriteria onderwerp:

   · Thalassemiepatiënten met serumferritine ≥500 μg/L

   • Patiënten van 16 jaar en ouder
   • Zonder bloedtransfusie binnen 1 week voor opname, met hemoglobine ≥ 80 g/L
   • Vrijwillig deelnemen aan het experiment en het proces voor het verkrijgen van een formulier voor geïnformeerde toestemming dat voldoet aan de vereisten van GCP

4. Onderwerp uitsluitingscriteria:

   · Hepatitis B-oppervlakteantigeen positief, hepatitis B-kernantilichaam positief en HBV-DNA positief, hepatitis C anti-HCV positief, HIV positief, Treponema pallidum positief

   · Patiënten met een voorgeschiedenis van actieve aandoeningen van het spijsverteringskanaal (waaronder maagzweren, zweren van de twaalfvingerige darm, gastro-oesofageale varices, colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, tumoren van het spijsverteringskanaal, familiale genetische meervoudige darmpoliepen), voorgeschiedenis van perforatie van het spijsverteringskanaal, voorgeschiedenis van operaties aan het spijsverteringskanaal en beïnvloeding over de absorptie van geneesmiddelen, en andere patiënten van wie onderzoekers denken dat ze mogelijke darmcomplicaties hebben

   · Leverdisfunctie (ALAT of ASAT > 2,5×ULN); of nierdisfunctie (serumcreatinine > 1,5×ULN)

   · Ongecontroleerde actieve infecties

   · Patiënten die momenteel sterke inductoren of remmers van CYP3A gebruiken of geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen zonder tijdelijke stopzetting van het gebruik of tijdelijke vervanging van de genoemde geneesmiddelen

   · Allergische constitutie: allergisch voor of met contra-indicatie van hoofdbestanddelen of hulpstoffen van CN128-tabletten (microkristallijne cellulose, verknoopt natriumcarboxymethylcellulose, siliciumdioxide, natriumstearaatfumaraat, Opadry)

   · Patiënten met een abnormaal ECG met klinische betekenis: congenitaal lang-QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom; QTc > 450 ms (mannelijk) of QTc > 470 ms (vrouwelijk); patiënten met ventriculaire of atriale tachyaritmie met klinische betekenis, enz.

   · Deelnemers aan gezinsplanning (inclusief mannelijke proefpersonen) tijdens of binnen drie maanden na de proef

   · Patiënten met een voorgeschiedenis van bloeddonatie binnen 3 maanden voor de studie

   · Patiënten met een voorgeschiedenis van roken (meer dan 5 sigaretten of producten met een equivalent nicotinegehalte per dag), alcoholisme (meer dan 14 eenheden alcohol per week: 1 alcoholeenheid is gelijk aan 10 ml of 8 g pure alcohol; 25 ml 40% sterke drank, 330 ml 5% bier, 175 ml 12% rode wijn is respectievelijk gelijk aan 1,0, 1,5, 2,0 eenheden alcohol), drugsmisbruik en verslavingsgeschiedenis

   · Patiënten die binnen 48 uur voor het gebruik van het testgeneesmiddel roken, drinken of voedsel eten dat alcohol, xanthine of grapefruit bevat (inclusief chocolade, thee, koffie of coladranken)

   · Het onderwerp van enig ander klinisch onderzoek binnen 3 maanden vóór gebruik van het testgeneesmiddel, met uitzondering van niet-interventionele onderzoeken

   • Patiënten met positieve resultaten van screening op nicotine en urine
   • Patiënten met moeilijke veneuze bloedafname
   • Elke patiënt met aandoeningen die volgens de onderzoekers niet geschikt zijn om deel te nemen aan dit onderzoek, zoals: slechte gezondheidstoestand, slechte therapietrouw, onwil of onvermogen om behandelingsregimes na te leven, inclusief uitgestelde bezoeken

5. Gebruik:

   Na minimaal 10 uur vasten werd de hele tablet op een lege maag doorgeslikt met 240 ml warm water. Water was verboden binnen 1 uur voor en na de toediening. Water werd 1 uur na toediening toegestaan.

6. Farmacokinetische beoordeling van CN128-toediening:

   PK-parameters van CN128 omvatten AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz enz.

7. Veiligheids- en verdraagbaarheidsbeoordelingen:

   Evaluatie was gebaseerd op de incidentie van bijwerkingen (AE) na toediening, beëindigingsinformatie, laboratoriumtestresultaten, 12-afleidingen elektrocardiogram en vitale functies.

8. Statistieken:

   • Farmacokinetische analyse:

Phoenix WinNolin-software (Pharsight Corporation, versie 7.0) werd gebruikt om de parameters van PK in niet-atrioventriculair model te schatten en te analyseren op basis van dosering. De farmacokinetische parameters werden in werkelijke tijd berekend om de kenmerken van geneesmiddelabsorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding in het menselijk lichaam volledig weer te geven. De PK-parameters van elke deelnemer werden berekend volgens de volgende methoden. PK-parameters omvatten:

AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz; Beschrijvende statistieken van niet-getransformeerde gegevens van geneesmiddelconcentratie in plasma op elk tijdstip, AUC0 t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT en λz werden samengevat. Beschrijvende statistiek werd gebruikt bij de analyse van Getal (N), rekenkundig gemiddelde, geometrisch gemiddelde, standaarddeviatie (SD), CV, minimum, mediaan en maximum.

· Lineaire correlatieanalyse voor dosering: de dosisafhankelijkheid van Cmax, AUC0-t en AUC0-∞ werd geëvalueerd. Lineaire correlatieanalyse van de belangrijkste farmacokinetische parameters en dosering werd voor elke proefpersoon uitgevoerd door middel van een vermogensmodel.

· Veiligheidsanalyse: Alle bijwerkingen, behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (TEAE), geneesmiddelgerelateerde TEAE, graad 3 of hoger TEAE, ernstige ongewenste voorvallen (SAE), geneesmiddelgerelateerde SAE, TEAE leidend tot de dood, TEAE leidend tot stopzetting van het onderzoek, geneesmiddelgerelateerde TEAE's die leidden tot beëindiging van de studie en geneesmiddelgerelateerde TEAE's die leidden tot stopzetting van het gebruik van het testgeneesmiddel, werden samengevat voor zaaknummer, proefpersoonnummer en incidentie. Samenvatting van gevallen en incidentie. P-waarde voor de incidentie van deze AE's met verschillende classificaties werd berekend door Fisher's exact test.

TEAE, SAE, drugsgerelateerd TEAE, drugsgerelateerd SAE, TEAE leidend tot de beëindiging van het onderzoek en TEAE leidend tot het staken van het drugsgebruik werden samengevat en beschreven volgens de systeem/orgaanclassificatie (SOC), voorkeursterminologie (PT ) en studiegroep. De ernst van TEAE en drugsgerelateerde TEAE werd ook samengevat volgens SOC, PT en studiegroepen.

De gemeten waarde van parameters en verandering van basislijn van vitale functies, 12-afleidingen ECG, lichamelijk onderzoek, klinisch laboratoriumonderzoek, enz. werden samengevat volgens het geplande tijdstip en de onderzoeksgroep.

Bepaal de dosisbeperkte toxiciteit van een enkele dosis bij de mens (DLT); Bepaal de maximaal getolereerde dosis van een enkele dosis bij de mens (MTD).