Klinisk undersøgelse af CN128 i thalassæmipatienter

1. Primære mål:

   · At bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) af CN128 til enkelt oral administration til thalassæmipatienter på 16 år og derover

   · At studere farmakokinetikken af ​​CN128 hos thalassæmipatienter på 16 år og derover

2. Design:

   Undersøgelsen er designet som et randomiseret, dobbeltblindt, enkelt stigende dosis, fase Ia (først i menneskeligt) forsøg.

   Studiet består af:

   · Stigende enkeltdosis: Forsøget starter med den laveste dosis af CN128 givet til 3 forsøgspersoner og den laveste dosis placebo givet til 1 forsøgspersoner (2,5 mg/kg legemsvægt [bw], enkeltdosis). Dosis af anden gruppe er 5 mg/kg lgv. Dosis af tredje gruppe er 10 mg/kg lgv. Dosis af fjerde gruppe er 15 mg/kg lgv. Dosis af femte gruppe er 20 mg/kg lgv. Dosis af sjette gruppe er 30 mg/kg lgv. Dosis af syvende gruppe er 45 mg/kg lgv. Dosis af sidste gruppe er 60 mg/kg lgv.

   • Dosiseskaleringsfarmakokinetik:

   AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT ,λz osv.

   · Identifikation af metabolitstruktur i plasma, urin og fæces: Indsamling af plasma-, urin- og fæcesprøver til identifikation af CN128-metabolitter i dem.

3. Inklusionskriterier for emnet:

   · Thalassæmipatienter med serumferritin ≥500 μg/L

   • Patienter på 16 år og derover
   • Uden blodtransfusion inden for 1 uge før indlæggelse, med hæmoglobin ≥ 80 g/L
   • Deltag frivilligt i eksperimentet og processen med at indhente informeret samtykkeformular, der opfylder kravene i GCP

4. Ekskluderingskriterier for emner:

   · Hepatitis B overfladeantigen positiv, hepatitis B kerne antistof positiv og HBV-DNA positiv, hepatitis C anti-HCV positiv, HIV positiv, Treponema pallidum positiv

   · Patienter med tidligere aktive sygdomme i fordøjelseskanalen (inklusive mavesår, sår på tolvfingertarmen, gastroøsofageale varicer, colitis ulcerosa, Crohns sygdom, tumorer i fordøjelseskanalen, familiære genetiske multiple intestinale polypper), historie med perforation i fordøjelseskanalen, historie med operationer i fordøjelseskanalen og påvirkning af fordøjelseskanalen. om lægemiddelabsorption og andre patienter, som efterforskere mener har potentielle tarmkomplikationer

   · Leverdysfunktion (ALT eller AST > 2,5×ULN); eller nyreinsufficiens (serumkreatinin > 1,5×ULN)

   · Ukontrollerede aktive infektioner

   · Patienter, der i øjeblikket tager CYP3A stærk inducer- eller hæmmermedicin eller lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet uden midlertidig suspension af brugen eller midlertidig substitution af de nævnte lægemidler

   · Allergisk konstitution: allergisk over for eller med kontraindikation af hovedingredienser eller hjælpestoffer i CN128-tabletter (mikrokrystallinsk cellulose, tværbundet natriumcarboxymethylcellulose, silica, natriumstearatfumarat, Opadry)

   · Patienter, der har unormalt EKG med klinisk betydning: medfødt langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med langt QT-syndrom; QTc > 450ms (han) eller QTc > 470ms (hun); patienter, der har ventrikulær eller atriel takyarytmi med klinisk betydning mv.

   · Familieplanlægningsdeltagere (inklusive mandlige forsøgspersoner) under eller inden for tre måneder efter forsøget

   · Patienter med en historie med bloddonation inden for 3 måneder før forsøget

   · Patienter med en historie med rygning (mere end 5 cigaretter eller produkter med tilsvarende nikotin om dagen), alkoholisme (mere end 14 enheder alkohol om ugen: 1 alkoholenhed svarer til 10 ml eller 8 g ren alkohol; 25 ml 40 % spiritus, 330 ml 5% øl, 175 ml 12% rødvin svarer til henholdsvis 1,0, 1,5, 2,0 alkoholenheder), stofmisbrug og afhængighedshistorie

   · Patienter, der ryger, drikker eller spiser mad, der indeholder alkohol, xanthin eller grapefrugt (inklusive chokolade, te, kaffe eller cola-drikke) inden for 48 timer før brugen af ​​testlægemidlet

   · Genstand for andre kliniske forsøg inden for 3 måneder før brug af testlægemidlet, bortset fra ikke-interventionelle undersøgelser

   • Patienter med positive resultater af nikotin- og urinmedicinsk screening
   • Patienter med vanskelig venøs blodopsamling
   • Enhver patient med tilstande, som efterforskerne genoptager upassende til at deltage i denne undersøgelse, såsom: dårlig helbredsstatus, dårlig compliance, uvilje eller manglende evne til at overholde behandlingsregimer, herunder forsinkede besøg

5. Anvendelse:

   Efter faste i mindst 10 timer blev hele tabletten synket med 240 ml varmt vand på tom mave. Vand blev forbudt inden for 1 time før og efter administrationen. Vand blev tilladt 1 time efter administration.

6. Farmakokinetisk vurdering af CN128 administration:

   PK-parametre for CN128 inkluderer AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT ,λz osv.

7. Sikkerheds- og tolerabilitetsvurderinger:

   Evalueringen var baseret på forekomsten af ​​uønskede hændelser (AE) efter administration, ophørsinformation, laboratorietestresultater, 12-aflednings elektrokardiogram og vitale tegn.

8. Statistikker:

   • Farmakokinetisk analyse:

Phoenix WinNonlin-software (Pharsight Corporation, version 7.0) blev brugt til at estimere og analysere parametrene for PK i ikke-atrioventrikulær model i henhold til dosering. De farmakokinetiske parametre blev beregnet i faktisk tid for fuldt ud at afspejle karakteristikaene for lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme og udskillelse i menneskekroppen. PK-parametrene for hver deltager blev beregnet ifølge følgende metoder. PK-parametre inkluderer:

AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, Xz; Beskrivende statistik over utransformerede data for lægemiddelkoncentration i plasma på hvert tidspunkt, AUC0 t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT og λz blev opsummeret. Beskrivende statistik blev brugt i analysen af ​​tal (N), aritmetisk middelværdi, geometrisk middelværdi, standardafvigelse (SD), CV, minimum, median og maksimum.

· Lineær korrelationsanalyse for dosering: Dosisafhængigheden af ​​Cmax, AUC0-t og AUC0-∞ blev evalueret. Lineær korrelationsanalyse af hovedfarmakokinetiske parametre og dosering blev udført for hvert individ ved hjælp af powermodel.

· Sikkerhedsanalyse: Alle AE, behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE), lægemiddelrelateret TEAE, grad 3 eller derover TEAE, alvorlige bivirkninger (SAE), lægemiddelrelaterede SAE, TEAE, der fører til døden, TEAE, der fører til afslutning af forsøget, lægemiddel-relation TEAE, der førte til afslutning af forsøget, og lægemiddel-relateret TEAE, der førte til seponering af brugen af ​​testlægemidlet, blev opsummeret for sagsnummer, forsøgspersonnummer og incidensrate. Sammenfatning af tilfælde og forekomst. P-værdi for forekomsten af ​​disse AE'er med forskellige klassifikationer blev beregnet ved Fishers eksakte test.

TEAE, SAE, lægemiddelrelateret TEAE, lægemiddelrelateret SAE, TEAE, der førte til afslutning af forsøget, og TEAE, der førte til afbrydelse af stofbrug, blev opsummeret og beskrevet i henhold til systemorganklassifikationen (SOC), den foretrukne terminologi (PT ) og studiegruppe. Sværhedsgraden af ​​TEAE og lægemiddelrelateret TEAE blev også opsummeret i henhold til SOC, PT og undersøgelsesgrupper.

Den målte værdi af parametre og ændring af baseline af vitale tegn, 12-aflednings EKG, fysisk undersøgelse, klinisk laboratorieundersøgelse osv. blev opsummeret i henhold til det planlagte tidspunkt og undersøgelsesgruppen.

Bestem dosisbegrænset toksicitet af en enkelt dosis til mennesker (DLT); Bestem den maksimalt tolererede dosis af en enkelt dosis til mennesker (MTD).