Seguridad de los medicamentos contra la EII durante el embarazo y la lactancia: resultados de madres y bebés (Registro DUMBO)

OBJETIVOS Objetivo principal - Evaluar la seguridad de los fármacos utilizados para el tratamiento de la EII tanto para el embarazo como para la descendencia enfocado principalmente en el riesgo de infecciones graves (desde el nacimiento y en los primeros 4 años de vida).

Objetivos específicos

• Conocer el riesgo de eventos adversos graves (incluidos los abortos) durante el embarazo y el parto asociados a los medicamentos utilizados para el tratamiento de la EII.
• Evaluar el estado de desarrollo de los niños nacidos de madres con EII durante los primeros 4 años.
• Comparar el riesgo relativo de eventos adversos graves en niños nacidos de madres con EII que han estado expuestas en el útero a diferentes fármacos para tratar la EII con el riesgo en niños que no estuvieron expuestos.
• Comparar la prevalencia de malformaciones en niños expuestos a fármacos para tratar la EII en el útero con la prevalencia en niños no expuestos.
• Evaluar el riesgo relativo de desarrollar neoplasias en niños expuestos a fármacos para el tratamiento de la EII.

Criterios de inclusión

• Pacientes mayores de 18 años diagnosticados de EII.
• Embarazo confirmado.
• Conocimiento del embarazo (por parte del investigador) antes de la semana 28 de gestación (final del segundo trimestre).

Criterio de exclusión. - Pacientes que no aceptan participar en el estudio Cohortes de estudio

- Cohorte expuesta a biológicos: Niños nacidos de madres tratadas con fármacos biológicos (con o sin inmunomoduladores) en cualquier momento del embarazo o los tres meses previos a la concepción. Los medicamentos biológicos son anticuerpos monoclonales IgG capaces de atravesar la placenta.

• Cohorte expuesta a inmunomoduladores: Niños nacidos de madres tratadas con inmunomoduladores (sin biológicos) durante el embarazo o los tres meses previos a la concepción.
• Cohorte no expuesta: Niños nacidos de madres no tratadas con medicamentos biológicos ni inmunomoduladores en ningún momento del embarazo o los tres meses previos a la concepción.

Tareas y responsabilidades:

Los especialistas en EII de los centros participantes serán los encargados de identificar a los pacientes, obtener el consentimiento informado y registrarlos en la base de datos.

Cada investigador participante registrará todos los datos demográficos y clínicos de la madre al momento de ingresar al estudio y contactará a la gestante al finalizar el primer trimestre, finalizar el segundo trimestre, finalizar el tercer trimestre y un mes después. parto para incluir prospectivamente información sobre la actividad de la enfermedad, los tratamientos y los eventos adversos graves (si los hubiera) durante el embarazo y el parto. Si la madre se pone en contacto con el médico (investigador) después del final del primer trimestre pero antes del final del segundo trimestre de gestación, se puede incluir el caso y registrar retrospectivamente los datos hasta la fecha de entrada. Para garantizar la calidad de los datos, se excluirán las pacientes que informen sobre el embarazo después del final del segundo trimestre de gestación.

Después del nacimiento, se contactará a la madre cada 3 meses para incluir información sobre el desarrollo del niño y eventos adversos graves (principalmente malformaciones, infecciones, ingresos hospitalarios o neoplasias como tumores del desarrollo). Después de dar su consentimiento, la información de contacto de la madre se compartirá con el equipo de investigación del Hospital Universitario de La Princesa para completar la información cada 3 meses. Anualmente, las madres proporcionarán al investigador del sitio los informes que respaldan la información entregada en el contacto remoto. Además, en la primera visita después del parto, se entregará a las madres el Cuestionario de Edades y Etapas (ASQ 3, anexo 2) que deberán completar durante el seguimiento (2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 42, 48 meses de edad). La madre debe dar el cuestionario que ha completado una vez al año. El seguimiento externo de los casos incluidos en el registro también se realizará mediante la revisión de algunos casos seleccionados al azar por el equipo de investigación del Hospital Universitario de La Princesa.

Definiciones

1. Localización y fenotipo de la enfermedad: La localización y el fenotipo de la EII se definirán de acuerdo con la clasificación de Montreal.
2. Fecha de concepción: Se definirá como la fecha de la última menstruación antes de quedar embarazada.
3. Tabaquismo: el estado de tabaquismo se clasificará como "no fumador", "fumador" o "exfumador" y se considerará en el momento de la concepción. Los pacientes serán considerados "fumadores" si fumaron más de 7 cigarrillos por semana durante al menos 6 meses antes de la concepción. Los pacientes serán considerados "ex fumadores" si dejan de fumar antes de la concepción. Los pacientes serán considerados "no fumadores" si nunca han fumado.

3. Diagnóstico de embarazo: Hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) elevada en sangre u orina (embarazo bioquímico).

4. Aborto espontáneo: muerte natural de un embrión o feto antes de que pueda sobrevivir de forma independiente.

5. Aborto electivo: La extracción de un embrión o feto del útero para terminar un embarazo.

6. Comorbilidades: Enfermedades de la madre, con especial mención a la hipertensión arterial, diabetes mellitus, trastornos convulsivos, trastornos tiroideos, trastornos alérgicos, cardiopatías, enfermedades del tejido conectivo, enfermedades autoinmunes, hepatitis.

7. Factores de riesgo conocidos para resultados adversos del embarazo, incluida la exposición ambiental u ocupacional, entre otros.

8. Tratamientos: Se registrarán los tratamientos recibidos por la madre en los 3 meses previos a la concepción, durante el embarazo y la lactancia.

9. Eventos adversos graves: Con el fin de armonizar la inclusión de eventos adversos y complicaciones, solo se registrarán eventos adversos graves (ver definición de eventos adversos en el Anexo 1 del protocolo). No obstante, los investigadores han predefinido los eventos adversos graves más frecuentes durante el embarazo y en la descendencia. En este sentido, la variable principal de nuestro estudio será el desarrollo de infección grave en la descendencia (infección que cumple criterios de evento adverso grave).

9.1. Eventos adversos graves durante el embarazo: Todo evento que cumpla con los criterios de evento adverso grave será registrado en la base de datos. Algunos de los eventos adversos graves más frecuentes durante el embarazo están específicamente definidos e investigados por el registro: aborto, muerte fetal, retraso del crecimiento, infección grave, eclampsia, placenta previa, corioamnionitis o desprendimiento de placenta. Se registrarán las anomalías encontradas en la ecografía de la semana 20 (aunque las malformaciones deberán confirmarse tras el nacimiento e incluirse en el apartado de Eventos Adversos Graves del recién nacido). Las malformaciones fetales que den lugar a aborto o mortinatalidad se incluirán como causa de aborto o causa de mortinatalidad en sus apartados específicos (Eventos adversos graves de la madre).

9.2. Eventos adversos graves durante el parto: Los eventos adversos graves, como parto instrumental o parto prematuro, se registrarán en la sección Eventos adversos graves de la madre. El ingreso para el parto no tendrá la consideración de evento adverso grave, pero cualquier evento que prolongue el ingreso tendrá la consideración de evento adverso grave y se registrará en el apartado específico.

9.3. Eventos adversos graves en recién nacidos y niños: Eventos adversos graves en recién nacidos y niños, como malformaciones congénitas, ingreso en la unidad de cuidados intensivos, bajo peso al nacer, encefalopatía hipóxico-isquémica, ictus neonatal o puntaje de Apgar bajo, infecciones graves y tumores Será incluido.

10. Parto prematuro: Parto antes de la semana 37 de gestación18, 19. 11 Bajo peso al nacer: <2.500 mg18, 19. 12. Actividad de la EII: la actividad de la EII se evaluará en la concepción (cuando el médico tenga conocimiento del embarazo) y en cada trimestre de gestación según el Harvey-Bradshaw para EC y Partial Mayo Score para pacientes con CU.

13. Puntaje de Apgar bajo: los puntajes de Apgar inferiores a 7 se consideran bajos y los puntajes de 7 o más se consideran normales a los diez minutos después del nacimiento20.

14. Infección grave: Solo se incluirán las infecciones que cumplan los criterios de evento adverso grave. La inclusión de cualquier infección, independientemente de su gravedad, sería muy heterogénea entre los investigadores, lo que daría lugar a un sesgo de notificación que podría afectar a la interpretación de los resultados. Esta variable será el resultado principal.

15. Estado de desarrollo: El estado de desarrollo se evaluará mediante el cuestionario ASQ-3 (anexo 2). Las madres completarán el cuestionario en casa y enviarán los formularios completados anualmente a sus médicos tratantes.

Recogida de datos y seguimiento Una vez registrado el caso, se registrarán otras cuatro visitas durante el embarazo, coincidiendo con las visitas habituales de la paciente para el seguimiento de su enfermedad. Después del parto, los niños serán seguidos hasta la edad de 4 años. En caso de gestaciones múltiples, cada niño será considerado como un caso con su propio seguimiento. Solo se considerarán casos los recién nacidos vivos. Los abortos o mortinatos se registrarán como eventos adversos de las madres. En gestaciones múltiples, se indicará en el CRF el número de fetos afectados por un determinado evento adverso grave. Durante el período de seguimiento del niño, la madre (es decir, el paciente) será contactada de forma remota cada tres meses para completar la información sobre las complicaciones del niño (si las hubiera). Las visitas durante el estudio se describen a continuación. Las variables incluidas en el eCRF se enumeran en el Anexo 3.

• Visita 0 (basal): inclusión de la paciente en el estudio (tras embarazo confirmado) y registro de datos clínicos (características de la enfermedad, actividad de la enfermedad y tratamientos).
• Visita 1 (final del primer trimestre de gestación): Actualización de datos relacionados con el tratamiento, actividad de la enfermedad y eventos adversos graves (si los hubiere).
• Visita 2 (final del segundo trimestre de gestación): Actualización de datos relacionados con el tratamiento, actividad de la enfermedad y eventos adversos graves (si los hubiere).
• Visita 3 (final del tercer trimestre de gestación): Actualización de datos relacionados con el tratamiento, actividad de la enfermedad y eventos adversos graves (si los hubiere).
• Visita 4 (1 mes después del parto): Actualización de datos relacionados con el tratamiento, actividad de la enfermedad y eventos adversos graves (si los hubiere). Además, en esta visita, el niño quedará registrado en la base de datos como un caso. Se incluirá información del recién nacido, como fecha de nacimiento, sexo, peso al nacer, puntaje de Apgar (a los 5 y 10 minutos), vacunas, lactancia, eventos adversos graves, etc.
• Visita 5 (3 meses de edad, 2 meses después de la visita 4) a la 20 (4 años): Actualización de datos relacionados con el desarrollo de los niños, vacunas, lactancia, fecha de escolarización, infecciones, hospitalizaciones, alergias o cualquier otra complicación. Los mismos datos serán consultados a la madre cada tres meses a partir de los 4 años. Se permitirán contactos remotos para completar la información de los niños, ya que los investigadores creen que esta forma de obtener información no tendrá impacto en la calidad de los datos y mejorará la adherencia al protocolo. No obstante, una vez al año se deben confirmar los datos con los informes médicos proporcionados por las madres.

Los datos del estudio se recopilarán y gestionarán mediante una herramienta de captura de datos electrónicos (Research Electronic Data Capture [REDCap]1, 18, 19), que se aloja en la Asociación Española de Gastroenterología21, una sociedad médica y científica sin ánimo de lucro centrada en la gastroenterología. AEG ofrece este servicio de forma gratuita, con el único objetivo de promover la investigación independiente impulsada por investigadores. REDCap es una aplicación web segura diseñada para respaldar la captura de datos para estudios de investigación que proporciona lo siguiente: 1) una interfaz intuitiva para la entrada de datos validados; 2) pistas de auditoría para el seguimiento de la manipulación de datos y los procedimientos de exportación; 3) procedimientos de exportación automatizados para descargas de datos sin interrupciones a paquetes estadísticos comunes; y 4) procedimientos para importar datos de fuentes externas.