Sikkerhet for IBD-legemidler under graviditet og amming: mødre og babyers resultater (DUMBO-registeret)

MÅL Hovedmål - Å vurdere sikkerheten til legemidler som brukes til IBD-behandling både for graviditet og for avkommet hovedsakelig fokusert på risikoen for alvorlige infeksjoner (fra fødsel og i de første 4 leveårene).

Spesifikke mål

• Å vite risikoen for alvorlige uønskede hendelser (inkludert aborter) under graviditet og fødsel forbundet med legemidler som brukes til behandling av IBD.
• Å vurdere utviklingsstatusen til barn født fra IBD-mødre i løpet av de første 4 årene.
• Å sammenligne den relative risikoen for alvorlige uønskede hendelser hos barn født av mødre med IBD som har blitt eksponert in utero for forskjellige medisiner for å behandle IBD med risikoen hos barn som ikke ble eksponert.
• Å sammenligne forekomsten av misdannelser hos barn som er eksponert for legemidler for å behandle IBD in utero med prevalensen hos barn som ikke ble eksponert.
• For å evaluere den relative risikoen for å utvikle neoplasmer hos barn som eksponeres for legemidler for å behandle IBD.

Inklusjonskriterier

• Pasienter over 18 år diagnostisert med IBD.
• Bekreftet graviditet.
• Bevissthet om graviditet (av forskeren) før uke 28 av svangerskapet (slutten av andre trimester).

Eksklusjonskriterier. - Pasienter som ikke aksepterer å delta i studien Studiekohorter

- Biologisk eksponert kohort: Barn født fra mødre behandlet med biologiske legemidler (med eller uten immunmodulatorer) når som helst under svangerskapet eller de tre månedene før unnfangelsen. Biologiske legemidler er IgG monoklonale antistoffer som kan krysse morkaken.

• Eksponert kohort for immunmodulatorer: Barn født fra mødre behandlet med immunmodulatorer (uten biologiske legemidler) under svangerskapet eller de tre månedene før unnfangelsen.
• Ikke-eksponert kohort: Barn født fra mødre behandlet verken med biologiske legemidler eller med immunmodulatorer på noe tidspunkt under svangerskapet eller de tre månedene før unnfangelsen.

Oppgaver og ansvar:

IBD-spesialister fra de deltakende sentrene vil være ansvarlig for å identifisere pasientene, innhente informert samtykke og registrere dem i databasen.

Hver deltakende etterforsker vil registrere alle demografiske og kliniske data om moren på tidspunktet for inngåelse i studien og vil kontakte den gravide kvinnen ved slutten av første trimester, slutten av andre trimester, slutten av tredje trimester og en måned etter levering til prospektivt inkludere informasjon om sykdomsaktivitet, behandlinger og alvorlige uønskede hendelser (hvis noen) under graviditet og fødsel. Dersom mor kontakter legen (forsker) etter slutten av første trimester, men før slutten av andre trimester av svangerskapet, kan saken inkluderes og data frem til innreisedatoen registreres i etterkant. For å sikre datakvalitet vil pasienter som informerer om svangerskapet etter slutten av andre trimester av svangerskapet bli ekskludert.

Etter fødselen vil mor bli kontaktet hver 3. måned for å inkludere informasjon om barnets utvikling og alvorlige uønskede hendelser (hovedsakelig misdannelser, infeksjoner, sykehusinnleggelser eller neoplasier som utviklingssvulster). Etter samtykke vil kontaktinformasjonen til moren bli delt med forskerteamet i Hospital Universitario de La Princesa for å fullføre informasjonen hver tredje måned. På årsbasis vil mødrene gi stedsetterforskeren rapportene som støtter informasjonen gitt i fjernkontakten. I tillegg, i det første besøket etter fødselen, vil mødre bli utstyrt med Alders- og stadier-spørreskjemaet (ASQ 3, vedlegg 2) som bør fylles ut under oppfølgingen (2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 42, 48 måneder). Mor skal gi spørreskjemaet hun har fylt ut en gang i året. Ekstern overvåking av tilfeller inkludert i registeret vil også bli utført ved gjennomgang av noen tilfeller valgt tilfeldig av forskningsteamet til Hospital Universitario de La Princesa.

Definisjoner

1. Sykdomsplassering og -fenotype: IBD-lokalisering og -fenotype vil bli definert i henhold til Montreal-klassifiseringen.
2. Dato for unnfangelse: Det vil bli definert som datoen for siste menstruasjon før du ble gravid.
3. Røyking: Røykestatus vil bli kategorisert som "ikke-røyker", "røyker" eller "eks-røyker", og vil bli vurdert på tidspunktet for unnfangelse. Pasienter vil bli ansett som "røykere" hvis de røykte mer enn 7 sigaretter per uke i minst 6 måneder før unnfangelsen. Pasienter vil bli ansett som "eks-røykere" hvis de slutter å røyke før unnfangelsen. Pasienter vil bli ansett som "ikke-røykere" hvis de aldri har røykt.

3. Diagnose av graviditet: Forhøyet humant koriongonadotropin (hCG) hormon i blod eller urin (biokjemisk graviditet).

4. Abort: Naturlig død av et embryo eller foster før det er i stand til å overleve selvstendig.

5. Elektiv abort: Fjerning av et embryo eller foster fra livmoren for å avslutte en graviditet.

6. Komorbiditeter: Mors sykdommer, med spesiell omtale av hypertensjon, diabetes mellitus, anfallslidelser, skjoldbruskkjertelsykdommer, allergiske lidelser, hjertesykdommer, bindevevssykdommer, autoimmune sykdommer, hepatitt.

7. Kjente risikofaktorer for uønskede graviditetsutfall, inkludert miljømessig eller yrkesmessig eksponering, blant andre.

8. Behandlinger: Behandlinger mottatt av mor i 3 måneder før befruktning, under graviditet og amming vil bli registrert.

9. Alvorlige uønskede hendelser: For å harmonisere inkludering av uønskede hendelser og komplikasjoner vil kun alvorlige uønskede hendelser bli registrert (se definisjonen av uønskede hendelser i vedlegg 1 til protokollen). Likevel har etterforskerne forhåndsdefinert de hyppigste alvorlige bivirkningene under svangerskapet og hos avkommet. I denne forbindelse vil hovedvariabelen i vår studie være utvikling av alvorlig infeksjon hos avkommet (infeksjon som oppfyller kriteriene for alvorlig uønsket hendelse).

9.1. Alvorlige uønskede hendelser under graviditet: Enhver hendelse som oppfyller kriteriene for alvorlig uønsket hendelse vil bli registrert i databasen. Noen av de hyppigste alvorlige bivirkningene under graviditet er spesifikt definert og spurt av registeret: abort, dødfødsel, vekstretardasjon, alvorlig infeksjon, eclampsia, placenta previa, chorioamnionitis eller abruptio placenta. Abnormiteter funnet i 20. ukes ultralyd vil bli registrert (selv om misdannelser bør bekreftes etter fødselen og inkluderes i avsnittet om alvorlige bivirkninger hos den nyfødte). Fostermisdannelser som fører til abort eller dødfødsel vil bli inkludert som årsak til abort eller årsak til dødfødsel i deres spesifikke seksjoner (Alvorlige bivirkninger hos mor).

9.2. Alvorlige uønskede hendelser under fødsel: Alvorlige uønskede hendelser, slik som instrumentell fødsel eller prematur fødsel, vil bli registrert i seksjonen Alvorlige bivirkninger av mor. Innleggelsen for levering vil ikke anses som en alvorlig uønsket hendelse, men enhver hendelse som forårsaker forlengelse av innleggelsen vil bli ansett som en alvorlig uønsket hendelse og registrert i den spesifikke seksjonen.

9.3. Alvorlige bivirkninger hos nyfødte og barn: Alvorlige bivirkninger hos nyfødte og barn, som medfødte misdannelser, innleggelse på intensivavdeling, lav fødselsvekt, hypoksisk-iskemisk encefalopati, neonatalt slag eller lav Apgar-score, alvorlige infeksjoner og svulster vil bli inkludert.

10. Prematur fødsel: Levering før uke 37 av svangerskapet18, 19. 11. Lav fødselsvekt: <2500 mg18, 19. 12. IBD-aktivitet: IBD-aktiviteten vil bli vurdert ved befruktning (når legen er klar over graviditeten) og i hvert trimester av svangerskapet basert på Harvey-Bradshaw for CD og Partial Mayo Score for UC-pasienter.

13. Lav Apgar-score: Apgar-skåre lavere enn 7 regnes som lave, og skårer på 7 eller høyere regnes som normale ti minutter etter fødsel20.

14. Alvorlig infeksjon: Kun infeksjoner som oppfyller kriteriene for alvorlig uønsket hendelse vil bli inkludert. Inkludering av enhver infeksjon, uavhengig av alvorlighetsgraden, vil være svært heterogen blant etterforskere, noe som fører til rapporteringsskjevhet som kan påvirke tolkningen av resultatene. Denne variabelen vil være hovedresultatet.

15. Utviklingsstatus: Utviklingsstatus vil bli vurdert av ASQ-3 spørreskjema (vedlegg 2). Mødrene vil fylle ut spørreskjemaet hjemme og sende de utfylte skjemaene årlig til sine behandlende klinikere.

Datainnsamling og oppfølging Etter at saken er registrert, vil det bli registrert fire andre besøk under svangerskapet, sammenfallende med rutinebesøkene til pasienten for oppfølging av hennes sykdom. Etter fødsel vil barna følges opp til fylte 4 år. Ved flerfoldsdrektighet vil hvert barn bli vurdert som en sak med egen oppfølging. Bare levende nyfødte vil bli vurdert som tilfeller. Abort eller dødfødsler vil bli registrert som mødres uønskede hendelser. Ved flere graviditeter vil antall fostre som er påvirket av en viss alvorlig bivirkning være indikert i CRF. I løpet av barnets oppfølgingsperiode vil moren (det er faktisk pasienten) bli kontaktet eksternt hver tredje måned for å fullføre informasjon om barnets komplikasjoner (hvis noen). Besøkene i løpet av studien er beskrevet nedenfor. Variablene som er inkludert i eCRF er oppført i vedlegg 3.

• Besøk 0 (grunnlinje): inkludering av pasient i studien (etter bekreftet graviditet) og registrering av kliniske data (karakteristikker ved sykdommen, sykdomsaktivitet og behandlinger).
• Besøk 1 (slutten av første trimester av svangerskapet): Oppdatering av data relatert til behandling, sykdomsaktivitet og alvorlige uønskede hendelser (hvis noen).
• Besøk 2 (slutten av andre trimester av svangerskapet): Oppdatering av data relatert til behandling, sykdomsaktivitet og alvorlige uønskede hendelser (hvis noen).
• Besøk 3 (slutten av tredje trimester av svangerskapet): Oppdatering av data relatert til behandling, sykdomsaktivitet og alvorlige uønskede hendelser (hvis noen).
• Besøk 4 (1 måned etter levering): Oppdatering av data knyttet til behandling, sykdomsaktivitet og alvorlige uønskede hendelser (hvis noen). I tillegg vil barnet i dette besøket bli registrert i databasen som sak. Informasjon om den nyfødte, som fødselsdato, kjønn, fødselsvekt, Apgar-score (ved 5 og 10 minutter), vaksiner, amming, alvorlige uønskede hendelser osv. vil bli inkludert.
• Besøk 5 (3 måneders alder, 2 måneder etter besøk 4) til 20 (4 år): Oppdatering av data knyttet til barns utvikling, vaksiner, amming, skolegang, infeksjoner, sykehusinnleggelser, allergier eller andre komplikasjoner. De samme dataene vil bli forespurt til mor hver tredje måned etter fylte 4 år. Fjernkontakter vil få lov til å fylle ut barnas informasjon, da etterforskerne mener at denne måten å innhente informasjon på ikke vil ha innvirkning på datakvaliteten og vil forbedre etterlevelsen av protokollen. Ikke desto mindre bør data én gang i året bekreftes med medisinske rapporter levert av mødrene.

Studiedata vil bli samlet inn og administrert ved hjelp av et elektronisk datafangstverktøy (Research Electronic Data Capture [REDCap]1, 18, 19), som er vert for Asociación Española de Gastroenterología21, et non-profit vitenskapelig og medisinsk samfunn med fokus på gastroenterologi. AEG tilbyr denne tjenesten gratis, med det eneste formålet å fremme uavhengig etterforskerdrevet forskning. REDCap er en sikker, nettbasert applikasjon designet for å støtte datafangst for forskningsstudier som gir følgende: 1) et intuitivt grensesnitt for validert dataregistrering; 2) revisjonsspor for sporing av datamanipulering og eksportprosedyrer; 3) automatiserte eksportprosedyrer for sømløs datanedlasting til vanlige statistiske pakker; og 4) prosedyrer for import av data fra eksterne kilder.