Sicherheit von IBD-Medikamenten während Schwangerschaft und Stillzeit: Ergebnisse von Müttern und Babys (DUMBO-Register)

ZIELE Hauptziel - Bewertung der Sicherheit von Arzneimitteln, die zur Behandlung von IBD sowohl für die Schwangerschaft als auch für die Nachkommen verwendet werden, wobei der Schwerpunkt hauptsächlich auf dem Risiko schwerer Infektionen (von Geburt an und in den ersten 4 Lebensjahren) liegt.

Bestimmte Ziele

• Kenntnis des Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (einschließlich Abtreibungen) während der Schwangerschaft und Entbindung im Zusammenhang mit Arzneimitteln zur Behandlung von CED.
• Beurteilung des Entwicklungsstatus von Kindern, die von IBD-Müttern während der ersten 4 Jahre geboren wurden.
• Vergleich des relativen Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei Kindern von Müttern mit CED, die in utero verschiedenen Arzneimitteln zur Behandlung von CED ausgesetzt waren, mit dem Risiko bei Kindern, die keiner Exposition ausgesetzt waren.
• Vergleich der Prävalenz von Missbildungen bei Kindern, die Arzneimitteln zur Behandlung von IBD in utero ausgesetzt waren, mit der Prävalenz bei Kindern, die keiner Exposition ausgesetzt waren.
• Bewertung des relativen Risikos der Entwicklung von Neoplasmen bei Kindern, die Arzneimitteln zur Behandlung von IBD ausgesetzt waren.

Einschlusskriterien

• Patienten über 18 Jahren, bei denen CED diagnostiziert wurde.
• Bestätigte Schwangerschaft.
• Kenntnis der Schwangerschaft (durch den Forscher) vor der 28. Schwangerschaftswoche (Ende des zweiten Trimesters).

Ausschlusskriterien. - Patienten, die einer Teilnahme an der Studie nicht zustimmen Studienkohorten

- Biologika-exponierte Kohorte: Kinder von Müttern, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Schwangerschaft oder in den drei Monaten vor der Empfängnis mit Biologika (mit oder ohne Immunmodulatoren) behandelt wurden. Biologische Arzneimittel sind monoklonale IgG-Antikörper, die die Plazenta passieren können.

• Immunmodulatoren-exponierte Kohorte: Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft oder in den drei Monaten vor der Empfängnis mit Immunmodulatoren (ohne Biologika) behandelt wurden.
• Nicht-exponierte Kohorte: Kinder von Müttern, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Schwangerschaft oder in den drei Monaten vor der Empfängnis weder mit biologischen Arzneimitteln noch mit Immunmodulatoren behandelt wurden.

Aufgaben und Verantwortlichkeiten:

CED-Spezialisten der teilnehmenden Zentren sind für die Identifizierung der Patienten, die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung und die Registrierung in der Datenbank verantwortlich.

Jeder teilnehmende Prüfarzt erfasst alle demografischen und klinischen Daten der Mutter zum Zeitpunkt der Teilnahme an der Studie und kontaktiert die schwangere Frau am Ende des ersten Trimesters, am Ende des zweiten Trimesters, am Ende des dritten Trimesters und einen Monat danach Entbindung, um prospektiv Informationen über Krankheitsaktivität, Behandlungen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (falls vorhanden) während der Schwangerschaft und Entbindung aufzunehmen. Kontaktiert die Mutter den Kliniker (Forscher) nach Ende des ersten Trimenons, aber vor Ende des zweiten Schwangerschaftstrimesters, kann der Fall aufgenommen und Daten bis zum Eintrittsdatum rückwirkend erfasst werden. Um die Datenqualität zu gewährleisten, werden Patientinnen ausgeschlossen, die nach Ende des zweiten Schwangerschaftstrimesters über die Schwangerschaft informieren.

Nach der Geburt wird die Mutter alle 3 Monate kontaktiert, um Informationen über die kindliche Entwicklung und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (hauptsächlich Fehlbildungen, Infektionen, Krankenhauseinweisungen oder Neoplasien wie Entwicklungstumoren) aufzunehmen. Nach Zustimmung werden die Kontaktinformationen der Mutter an das Forschungsteam des Hospital Universitario de La Princesa weitergegeben, um die Informationen alle 3 Monate zu vervollständigen. Die Mütter werden dem Untersuchungsbeauftragten jährlich die Berichte zur Verfügung stellen, die die im Fernkontakt gegebenen Informationen stützen. Darüber hinaus wird den Müttern beim ersten Besuch nach der Geburt der Alters- und Stadien-Fragebogen (ASQ 3, Anhang 2) ausgehändigt, der während der Nachsorge ausgefüllt werden sollte (2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 42, 48 Monate alt). Die Mutter sollte den von ihr ausgefüllten Fragebogen einmal jährlich abgeben. Die externe Überwachung der in das Register aufgenommenen Fälle wird auch durch Überprüfung einiger Fälle durchgeführt, die zufällig vom Forschungsteam des Hospital Universitario de La Princesa ausgewählt wurden.

Definitionen

1. Lokalisation und Phänotyp der Krankheit: Lokalisation und Phänotyp der IBD werden gemäß der Montreal-Klassifikation definiert.
2. Empfängnisdatum: Es wird als das Datum der letzten Menstruation vor der Schwangerschaft definiert.
3. Rauchen: Der Raucherstatus wird als „Nichtraucher“, „Raucher“ oder „Ex-Raucher“ eingestuft und zum Zeitpunkt der Empfängnis berücksichtigt. Patienten gelten als „Raucher“, wenn sie mindestens 6 Monate vor der Empfängnis mehr als 7 Zigaretten pro Woche geraucht haben. Patientinnen gelten als „Ex-Raucher“, wenn sie vor der Empfängnis mit dem Rauchen aufhören. Patienten gelten als „Nichtraucher“, wenn sie nie geraucht haben.

3. Schwangerschaftsdiagnose: Erhöhtes humanes Choriongonadotropin (hCG)-Hormon im Blut oder Urin (biochemische Schwangerschaft).

4. Fehlgeburt: Natürlicher Tod eines Embryos oder Fötus, bevor er selbstständig überleben kann.

5. Wahlabtreibung: Die Entfernung eines Embryos oder Fötus aus der Gebärmutter, um eine Schwangerschaft zu beenden.

6. Begleiterkrankungen: Erkrankungen der Mutter, insbesondere Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Krampfanfälle, Schilddrüsenerkrankungen, allergische Erkrankungen, Herzerkrankungen, Bindegewebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Hepatitis.

7. Bekannte Risikofaktoren für unerwünschte Schwangerschaftsergebnisse, einschließlich unter anderem umweltbedingter oder beruflicher Exposition.

8. Behandlungen: Behandlungen, die die Mutter in den 3 Monaten vor der Empfängnis, während der Schwangerschaft und Stillzeit erhalten hat, werden aufgezeichnet.

9. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: Um die Einbeziehung von unerwünschten Ereignissen und Komplikationen zu harmonisieren, werden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse registriert (siehe die Definition von unerwünschten Ereignissen in Anhang 1 des Protokolls). Dennoch haben die Prüfärzte die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse während der Schwangerschaft und beim Nachwuchs vordefiniert. In dieser Hinsicht wird die Hauptvariable in unserer Studie die Entwicklung einer schwerwiegenden Infektion bei den Nachkommen sein (eine Infektion, die die Kriterien eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses erfüllt).

9.1. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse während der Schwangerschaft: Jedes Ereignis, das die Kriterien für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfüllt, wird in der Datenbank registriert. Einige der häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse während der Schwangerschaft werden vom Register speziell definiert und abgefragt: Abort, Totgeburt, Wachstumsverzögerung, schwere Infektion, Eklampsie, Placenta praevia, Chorioamnionitis oder Plazentaablösung. Anomalien, die im Ultraschall der 20. Woche festgestellt werden, werden registriert (obwohl Fehlbildungen nach der Geburt bestätigt und in den Abschnitt „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ des Neugeborenen aufgenommen werden sollten). Fehlbildungen des Fötus, die zu einem Abort oder einer Totgeburt führen, werden als Ursache für einen Abort oder eine Ursache für eine Totgeburt in ihren speziellen Abschnitten (Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse der Mutter) aufgeführt.

9.2. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse während der Geburt: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, wie z. B. eine instrumentelle Geburt oder eine Frühgeburt, werden im Abschnitt Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse der Mutter registriert. Die Zulassung zur Entbindung wird nicht als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis betrachtet, aber jedes Ereignis, das zu einer Verlängerung der Zulassung führt, wird als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis betrachtet und im entsprechenden Abschnitt registriert.

9.3. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Neugeborenen und Kindern: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Neugeborenen und Kindern, wie angeborene Fehlbildungen, Aufnahme auf der Intensivstation, niedriges Geburtsgewicht, hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, neonataler Schlaganfall oder niedriger Apgar-Score, schwere Infektionen und Tumore wird mit inbegriffen sein.

10. Frühgeburt: Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche18, 19. 11. Niedriges Geburtsgewicht: <2.500 mg18, 19. 12. CED-Aktivität: Die CED-Aktivität wird bei der Empfängnis (wenn der Arzt von der Schwangerschaft weiß) und in jedem Schwangerschaftstrimester auf der Grundlage des Harvey-Bradshaw-Werts für CD und des partiellen Mayo-Scores für CU-Patienten bewertet.

13. Niedriger Apgar-Score: Apgar-Scores von weniger als 7 gelten als niedrig, und Scores von 7 oder höher gelten zehn Minuten nach der Geburt als normal20.

14. Schwerwiegende Infektion: Es werden nur Infektionen eingeschlossen, die die Kriterien eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses erfüllen. Die Einbeziehung einer Infektion, unabhängig von ihrer Schwere, würde unter den Ermittlern sehr heterogen sein, was zu einer Verzerrung der Berichterstattung führen würde, die die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Diese Variable wird das Hauptergebnis sein.

15. Entwicklungsstand: Der Entwicklungsstand wird anhand des Fragebogens ASQ-3 (Anlage 2) erfasst. Die Mütter füllen den Fragebogen zu Hause aus und senden die ausgefüllten Formulare jährlich an ihre behandelnden Ärzte.

Datenerhebung und Nachsorge Nachdem der Fall registriert wurde, werden während der Schwangerschaft vier weitere Besuche aufgezeichnet, die mit den Routinebesuchen der Patientin zur Nachsorge ihrer Krankheit zusammenfallen. Nach der Entbindung werden die Kinder bis zum Alter von 4 Jahren nachbeobachtet. Bei Mehrlingsschwangerschaften wird jedes Kind als eigener Fall betrachtet. Nur lebende Neugeborene werden als Fälle betrachtet. Abtreibungen oder Totgeburten werden als unerwünschte Ereignisse der Mütter registriert. Bei Mehrlingsschwangerschaften wird die Anzahl der Föten, die von einem bestimmten schwerwiegenden unerwünschten Ereignis betroffen sind, im CRF angegeben. Während der Nachbeobachtungszeit des Kindes wird die Mutter (das ist in der Tat die Patientin) alle drei Monate aus der Ferne kontaktiert, um Informationen über Komplikationen beim Kind (falls vorhanden) zu vervollständigen. Die Besuche während der Studie werden unten beschrieben. Die im eCRF enthaltenen Variablen sind in Anhang 3 aufgeführt.

• Visite 0 (Baseline): Aufnahme der Patientin in die Studie (nach bestätigter Schwangerschaft) und Erfassung klinischer Daten (Krankheitsmerkmale, Krankheitsaktivität und Behandlungen).
• Visite 1 (Ende des ersten Schwangerschaftstrimesters): Aktualisierung der Daten zu Behandlung, Krankheitsaktivität und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (falls vorhanden).
• Visite 2 (Ende des zweiten Schwangerschaftstrimesters): Aktualisierung der Daten zu Behandlung, Krankheitsaktivität und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (falls vorhanden).
• Visite 3 (Ende des dritten Schwangerschaftstrimesters): Aktualisierung der Daten zu Behandlung, Krankheitsaktivität und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (falls vorhanden).
• Visite 4 (1 Monat nach der Entbindung): Aktualisierung der Daten zu Behandlung, Krankheitsaktivität und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (falls vorhanden). Außerdem wird das Kind bei diesem Besuch in der Datenbank als Fall registriert. Informationen des Neugeborenen, wie Geburtsdatum, Geschlecht, Geburtsgewicht, Apgar-Score (bei 5 und 10 Minuten), Impfungen, Stillzeit, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse usw. werden eingeschlossen.
• Besuch 5 (3 Monate alt, 2 Monate nach Besuch 4) bis 20 (4 Jahre alt): Aktualisierung von Daten in Bezug auf die Entwicklung des Kindes, Impfungen, Stillen, Schulbesuch, Infektionen, Krankenhausaufenthalte, Allergien oder andere Komplikationen. Dieselben Daten werden ab dem 4. Lebensjahr alle drei Monate bei der Mutter abgefragt. Remote-Kontakte dürfen die Informationen der Kinder vervollständigen, da die Ermittler glauben, dass diese Art der Informationsbeschaffung keine Auswirkungen auf die Qualität der Daten hat und die Einhaltung des Protokolls verbessert. Dennoch sollten die Daten einmal jährlich durch medizinische Berichte der Mütter bestätigt werden.

Die Studiendaten werden mithilfe eines elektronischen Datenerfassungstools (Research Electronic Data Capture [REDCap]1, 18, 19) erfasst und verwaltet, das bei der Asociación Española de Gastroenterología21, einer gemeinnützigen wissenschaftlichen und medizinischen Gesellschaft mit Schwerpunkt Gastroenterologie, gehostet wird. AEG stellt diesen Service kostenlos zur Verfügung, mit dem alleinigen Ziel, unabhängige, von Forschern geleitete Forschung zu fördern. REDCap ist eine sichere, webbasierte Anwendung zur Unterstützung der Datenerfassung für Forschungsstudien, die Folgendes bietet: 1) eine intuitive Schnittstelle für die validierte Dateneingabe; 2) Audit-Trails zur Verfolgung von Datenmanipulationen und Exportverfahren; 3) automatisierte Exportverfahren für nahtlose Datendownloads in gängige Statistikpakete; und 4) Verfahren zum Importieren von Daten aus externen Quellen.