Bezpieczeństwo leków na nieswoiste zapalenie jelit podczas ciąży i karmienia piersią: wyniki matek i niemowląt (rejestr DUMBO)

CELE Cel główny - Ocena bezpieczeństwa leków stosowanych w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit zarówno w okresie ciąży, jak iu potomstwa, ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka wystąpienia poważnych zakażeń (od urodzenia iw pierwszych 4 latach życia).

Konkretne cele

• Znać ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych (w tym aborcji) w czasie ciąży i porodu związanych z lekami stosowanymi w leczeniu NZJ.
• Ocena stanu rozwojowego dzieci urodzonych przez matki z IBD w ciągu pierwszych 4 lat.
• Porównanie względnego ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych u dzieci urodzonych przez matki z nieswoistym zapaleniem jelit, które były narażone in utero na różne leki stosowane w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit z ryzykiem u dzieci, które nie były narażone.
• Porównanie częstości występowania wad rozwojowych u dzieci narażonych na leki stosowane w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit in utero z częstością występowania wad rozwojowych u dzieci, które nie były narażone.
• Ocena względnego ryzyka zachorowania na nowotwór u dzieci narażonych na leki stosowane w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit.

Kryteria przyjęcia

• Pacjenci powyżej 18 roku życia z rozpoznaniem NZJ.
• Potwierdzona ciąża.
• Świadomość ciąży (przez badacza) przed 28 tygodniem ciąży (koniec drugiego trymestru).

Kryteria wyłączenia. - Pacjenci, którzy nie wyrażają zgody na udział w badaniu Kohorty badawcze

- Kohorta narażona na działanie substancji biologicznych: dzieci urodzone przez matki leczone lekami biologicznymi (z immunomodulatorami lub bez) w dowolnym momencie ciąży lub w okresie trzech miesięcy przed poczęciem. Leki biologiczne to przeciwciała monoklonalne IgG zdolne do przenikania przez łożysko.

• Kohorta narażona na immunomodulatory: Dzieci urodzone przez matki leczone immunomodulatorami (bez leków biologicznych) w czasie ciąży lub na trzy miesiące przed poczęciem.
• Kohorta nienarażona: Dzieci urodzone przez matki nieleczone ani lekami biologicznymi, ani immunomodulatorami w żadnym momencie ciąży ani w okresie trzech miesięcy przed poczęciem.

Zadania i odpowiedzialności:

Specjaliści NZJ z uczestniczących ośrodków będą odpowiedzialni za identyfikację pacjentów, uzyskanie świadomej zgody i zarejestrowanie ich w bazie danych.

Każdy uczestniczący badacz zarejestruje wszystkie dane demograficzne i kliniczne matki w momencie przystąpienia do badania i skontaktuje się z ciężarną pod koniec pierwszego trymestru, pod koniec drugiego trymestru, pod koniec trzeciego trymestru i miesiąc po porodu, aby prospektywnie zawierały informacje o aktywności choroby, leczeniu i poważnych zdarzeniach niepożądanych (jeśli wystąpiły) podczas ciąży i porodu. Jeżeli matka skontaktuje się z klinicystą (badaczem) po zakończeniu pierwszego trymestru, ale przed końcem drugiego trymestru ciąży, przypadek może zostać włączony, a dane do daty wpisu zarejestrowane retrospektywnie. W celu zapewnienia jakości danych wykluczone zostaną pacjentki, które poinformują o ciąży po zakończeniu drugiego trymestru ciąży.

Po urodzeniu matka będzie kontaktować się co 3 miesiące w celu uzyskania informacji o rozwoju dziecka i poważnych zdarzeniach niepożądanych (głównie wady rozwojowe, infekcje, hospitalizacje czy nowotwory, np. guzy rozwojowe). Po wyrażeniu zgody dane kontaktowe matki będą udostępniane zespołowi badawczemu w Hospital Universitario de La Princesa w celu uzupełniania informacji co 3 miesiące. Co roku matki będą dostarczać badaczowi raportów, które potwierdzają informacje podane w zdalnym kontakcie. Dodatkowo podczas pierwszej wizyty po porodzie matki otrzymają Kwestionariusz Wieku i Etapów (ASQ 3, aneks 2), który należy wypełnić w trakcie wizyty kontrolnej (2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 42, 48 miesięcy). Matka powinna raz w roku przekazać wypełniony kwestionariusz. Zewnętrzny monitoring przypadków wpisanych do rejestru będzie również prowadzony poprzez przegląd niektórych przypadków wybranych losowo przez zespół badawczy Hospital Universitario de La Princesa.

Definicje

1. Lokalizacja i fenotyp choroby: Lokalizacja i fenotyp IBD zostaną określone zgodnie z klasyfikacją montrealską.
2. Data poczęcia: Zostanie określona jako data ostatniej miesiączki przed zajściem w ciążę.
3. Palenie: status palacza zostanie sklasyfikowany jako „niepalący”, „palacz” lub „były palacz” i będzie brany pod uwagę w momencie poczęcia. Pacjenci zostaną uznani za „palaczy”, jeśli palili więcej niż 7 papierosów tygodniowo przez co najmniej 6 miesięcy przed poczęciem. Pacjenci zostaną uznani za „byłych palaczy”, jeśli rzucą palenie przed poczęciem. Pacjenci będą uważani za „niepalących”, jeśli nigdy nie palili.

3. Rozpoznanie ciąży: podwyższony poziom hormonu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) we krwi lub moczu (ciąża biochemiczna).

4. Poronienie: Naturalna śmierć zarodka lub płodu, zanim będzie on w stanie samodzielnie przeżyć.

5. Aborcja planowa: usunięcie zarodka lub płodu z macicy w celu przerwania ciąży.

6. Choroby współistniejące: Choroby matki, ze szczególnym uwzględnieniem nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, napadów padaczkowych, chorób tarczycy, chorób alergicznych, chorób serca, chorób tkanki łącznej, chorób autoimmunologicznych, zapalenia wątroby.

7. Znane czynniki ryzyka niekorzystnego przebiegu ciąży, w tym między innymi narażenie środowiskowe lub zawodowe.

8. Zabiegi: Rejestrowane będą zabiegi wykonywane przez matkę w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w czasie ciąży i karmienia piersią.

9. Poważne zdarzenia niepożądane: W celu ujednolicenia włączenia zdarzeń niepożądanych i powikłań rejestrowane będą tylko poważne zdarzenia niepożądane (zob. definicja zdarzeń niepożądanych w załączniku 1 do protokołu). Niemniej jednak badacze wstępnie zdefiniowali najczęstsze poważne zdarzenia niepożądane w czasie ciąży i u potomstwa. W tym zakresie główną zmienną w naszym badaniu będzie rozwój poważnego zakażenia u potomstwa (zakażenie spełniające kryteria poważnego zdarzenia niepożądanego).

9.1. Poważne zdarzenia niepożądane podczas ciąży: Każde zdarzenie spełniające kryteria poważnego zdarzenia niepożądanego zostanie zarejestrowane w bazie danych. Niektóre z najczęstszych poważnych zdarzeń niepożądanych podczas ciąży są szczegółowo zdefiniowane i badane w rejestrze: poronienie, poród martwego płodu, opóźnienie wzrostu, ciężkie zakażenie, rzucawka, łożysko przodujące, zapalenie błon płodowych lub przedwczesne łożysko. Nieprawidłowości stwierdzone w USG w 20. tygodniu będą rejestrowane (choć wady rozwojowe należy potwierdzić po urodzeniu i uwzględnić w części dotyczącej poważnych zdarzeń niepożądanych noworodka). Wady rozwojowe płodu, które prowadzą do poronienia lub urodzenia martwego płodu, zostaną uwzględnione jako przyczyna poronienia lub urodzenia martwego dziecka w odpowiednich sekcjach (Poważne zdarzenia niepożądane u matki).

9.2. Poważne zdarzenia niepożądane podczas porodu: Poważne zdarzenia niepożądane, takie jak poród instrumentalny lub poród przedwczesny, zostaną zarejestrowane w sekcji Poważne zdarzenia niepożądane u matki. Przyjęcie do porodu nie będzie traktowane jako ciężkie zdarzenie niepożądane, ale każde zdarzenie powodujące przedłużenie przyjęcia zostanie uznane za poważne zdarzenie niepożądane i odnotowane w odpowiednim dziale.

9.3. Poważne zdarzenia niepożądane u noworodków i dzieci: Poważne zdarzenia niepożądane u noworodków i dzieci, takie jak wady wrodzone, przyjęcie na oddział intensywnej terapii, niska masa urodzeniowa, encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna, udar mózgu noworodka lub niska punktacja w skali Apgar, ciężkie infekcje i nowotwory będzie dołączone.

10. Poród przedwczesny: Poród przed 37. tygodniem ciąży18, 19. 11. Niska masa urodzeniowa: <2500 mg18, 19. 12. Aktywność IBD: Aktywność IBD będzie oceniana przy poczęciu (kiedy lekarz jest świadomy ciąży) iw każdym trymestrze ciąży na podstawie skali Harveya-Bradshawa dla CD i Partial Mayo Score dla pacjentek z WZJG.

13. Niski wynik Apgar: wynik Apgar niższy niż 7 jest uważany za niski, a wynik 7 lub wyższy jest uważany za normalny w dziesięć minut po urodzeniu20.

14. Poważne zakażenie: uwzględnione zostaną tylko zakażenia spełniające kryteria poważnego zdarzenia niepożądanego. Włączenie jakiejkolwiek infekcji, niezależnie od jej powagi, byłoby bardzo niejednorodne wśród badaczy, co prowadziłoby do stronniczości zgłaszania, która mogłaby wpłynąć na interpretację wyników. Ta zmienna będzie głównym wynikiem.

15. Stan rozwojowy: Stan rozwojowy zostanie oceniony za pomocą kwestionariusza ASQ-3 (załącznik 2). Matki będą wypełniać kwestionariusze w domu i co roku przesyłać wypełnione formularze do lekarzy prowadzących leczenie.

Gromadzenie danych i obserwacja Po zarejestrowaniu przypadku zostaną zarejestrowane cztery inne wizyty w czasie ciąży, zbiegające się z rutynowymi wizytami pacjentki w celu obserwacji jej choroby. Po porodzie dzieci będą pod opieką do 4 roku życia. W przypadku ciąż mnogich każde dziecko będzie traktowane jako przypadek z własną obserwacją. Tylko żywe noworodki będą brane pod uwagę. Aborcje lub urodzenia martwego płodu będą rejestrowane jako zdarzenia niepożądane u matek. W ciążach mnogich liczba płodów dotkniętych pewnym poważnym zdarzeniem niepożądanym zostanie wskazana w CRF. W okresie obserwacji dziecka z matką (a właściwie pacjentką) kontaktować się będziemy zdalnie co trzy miesiące w celu uzupełnienia informacji o ewentualnych komplikacjach u dziecka. Wizyty nad badaniem opisano poniżej. Zmienne uwzględnione w eCRF wymieniono w załączniku 3.

• Wizyta 0 (wyjściowa): włączenie pacjentki do badania (po potwierdzonej ciąży) i rejestracja danych klinicznych (charakterystyka choroby, aktywność choroby i leczenie).
• Wizyta 1 (koniec pierwszego trymestru ciąży): Aktualizacja danych dotyczących leczenia, aktywności choroby i poważnych zdarzeń niepożądanych (jeśli wystąpiły).
• Wizyta 2 (koniec drugiego trymestru ciąży): Aktualizacja danych dotyczących leczenia, aktywności choroby i poważnych zdarzeń niepożądanych (jeśli wystąpiły).
• Wizyta 3 (koniec III trymestru ciąży): Aktualizacja danych dotyczących leczenia, aktywności choroby i poważnych zdarzeń niepożądanych (jeśli wystąpiły).
• Wizyta 4 (1 miesiąc po porodzie): Aktualizacja danych dotyczących leczenia, aktywności choroby i poważnych zdarzeń niepożądanych (jeśli wystąpiły). Dodatkowo podczas tej wizyty dziecko zostanie zarejestrowane w bazie danych jako sprawa. Uwzględnione zostaną informacje o noworodku, takie jak data urodzenia, płeć, waga urodzeniowa, punktacja w skali Apgar (w 5 i 10 minucie), szczepionki, karmienie piersią, poważne zdarzenia niepożądane itp.
• Wizyta 5 (3 miesiące, 2 miesiące po wizycie 4) do 20 (4 lata): Aktualizacja danych dotyczących rozwoju dzieci, szczepień, karmienia piersią, daty rozpoczęcia nauki w szkole, infekcji, hospitalizacji, alergii lub innych powikłań. Te same dane będą odpytywane do matki co trzy miesiące po ukończeniu 4 lat. Kontakty zdalne będą mogły uzupełniać informacje o dzieciach, gdyż śledczy uważają, że ten sposób pozyskiwania informacji nie wpłynie na jakość danych i poprawi przestrzeganie protokołu. Niemniej jednak raz w roku należy potwierdzić dane zaświadczeniami lekarskimi dostarczonymi przez matki.

Dane z badań będą gromadzone i zarządzane za pomocą elektronicznego narzędzia do przechwytywania danych (Research Electronic Data Capture [REDCap]1, 18, 19), którego gospodarzem jest Asociación Española de Gastroenterología21, stowarzyszenie naukowe i medyczne non-profit zajmujące się gastroenterologią. AEG świadczy tę usługę bezpłatnie, mając wyłącznie na celu promowanie niezależnych badań kierowanych przez badaczy. REDCap to bezpieczna aplikacja internetowa przeznaczona do obsługi gromadzenia danych do badań naukowych, która zapewnia: 1) intuicyjny interfejs do wprowadzania zatwierdzonych danych; 2) ścieżki audytu śledzenia manipulacji danymi i procedur eksportu; 3) zautomatyzowane procedury eksportu umożliwiające bezproblemowe pobieranie danych do wspólnych pakietów statystycznych; oraz 4) procedury importu danych ze źródeł zewnętrznych.