Atezolizumab combinado con BDB001 y radioterapia inmunogénica en pacientes con tumores sólidos avanzados (AGADIR)

Criterios de inclusión:

1. cáncer de páncreas confirmado histológicamente, tumores asociados a virus [incluidos los cánceres relacionados con papilomavirus (cervicouterino, de cabeza y cuello y nasal), virus de Epstein-Barr (carcinoma nasofaríngeo) y virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi), cáncer de pulmón de células no pequeñas, sarcomas de partes blandas, cáncer de vejiga, cáncer de mama triple negativo. Para la población 4, el diagnóstico debe ser confirmado por la Red RRePS según lo recomendado por el NCI francés. Para la población 2, los cánceres relacionados con el virus del papiloma deben ser tumores p16 positivos, el carcinoma hepatocelular debe confirmarse mediante infección por hepatitis B o C, los cánceres relacionados con el virus HHV-8 y Epstein-Barr deben confirmarse mediante análisis molecular,
2. Enfermedad metástica,
3. Edad ≥ 18 años,
4. ECOG ≤ 1,
5. Al menos dos lesiones: una lesión extracerebral que pueda tratarse con radioterapia y un sitio de la enfermedad que debe ser unidimensionalmente ≥ 10 mm considerado medible según RECIST v1.1. Esta lesión no se tratará con radioterapia; sin embargo, tenga en cuenta que las lesiones que se tratarán con radioterapia también se considerarán medibles. Tenga en cuenta que el tamaño más grande de las metástasis a irradiar será de 3 cm y en ese caso no se permite la irradiación previa de estas lesiones,
6. Esperanza de vida > 6 meses,
7. Al menos un sitio del tumor del que se pueda hacer una biopsia con fines de investigación. La lesión tumoral en las proximidades de estructuras vasculares, como vasos grandes, aneurisma o malformación arteriovenosa pulmonar, no se considerará para la biopsia.
8. Disponibilidad de tejido tumoral incluido en parafina archivado para fines de investigación,
9. El participante debe tener una enfermedad avanzada y no debe ser candidato para otro régimen terapéutico aprobado que se sepa que proporciona un beneficio clínico significativo según el criterio del investigador.

10. Los participantes que recibieron terapia anti-PD-1/L1 previa deben cumplir con los siguientes requisitos: población 3 y población 5 únicamente

    • Han logrado una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable y, posteriormente, tuvieron una progresión de la enfermedad mientras aún recibían terapia anti-PD-1/L1.
    • Haber recibido al menos dos dosis de una terapia anti-PD-1/L1 aprobada (por cualquier autoridad reguladora)
    • Haber demostrado progresión de la enfermedad según lo definido por RECIST v1.1 dentro de las 18 semanas posteriores a la última dosis de la terapia anti-PD-1/L1.
11. Funciones hematológicas, renales, metabólicas y hepáticas adecuadas
12. Ninguna enfermedad maligna previa o concurrente que necesite un tratamiento activo,
13. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia,
14. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo, excluyendo alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2,
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inclusión.
16. Tanto las mujeres como los hombres deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período de tratamiento y durante los cinco meses posteriores a la interrupción del tratamiento.
17. Consentimientos informados escritos voluntarios firmados y fechados antes de cualquier procedimiento de estudio específico,
18. Participantes con una seguridad social de conformidad con la ley francesa.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un agonista de TLR
2. Evidencia de metástasis progresivas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas,
3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia,
4. Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días,
5. Hipersensibilidad conocida a los productos de células CHO o a cualquier fármaco del estudio involucrado o a sus componentes de formulación,
6. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión,
7. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión.
8. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días antes de la inclusión,
9. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, angina de inicio reciente, infarto de miocardio menos de 6 meses antes de la inclusión, arritmias cardíacas no controladas, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida
10. Las personas privadas de libertad o puestas bajo tutela legal,
11. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre,
12. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye hepatitis activa viral, alcohólica u otra, cirrosis, hígado graso y enfermedad hepática hereditaria,
13. Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal en los últimos 12 meses como, entre otros, diverticulitis, úlcera péptica o colitis.
14. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, vasculitis, activación inmunitaria sistémica, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, parálisis de Bell.
15. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
16. Diabetes mellitus tipo II mal controlada definida como una prueba de detección de glucosa plasmática en ayunas ≥160 mg/dl (o 8,8 mmol/l).
17. Infecciones graves dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión, incluidas, entre otras, infección por SARS-Cov-2, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
18. Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión.
19. El participante tiene compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad esté clínicamente estable al menos 14 días antes de la inclusión.
20. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
21. Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida, antecedentes conocidos de inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido, antecedentes conocidos de tuberculosis
22. Pacientes con trastorno retiniano actual confirmado por examen retiniano (examen ocular externo, biomicroscopía con lámpara de hendidura de rutina de las estructuras oculares anteriores y evaluación de la cámara anterior y posterior,
23. Pacientes que usan lentes de contacto que no pueden reemplazarlos por anteojos.