FaR-RMS: un estudio general para niños y adultos con rabdomiosarcoma de primera línea y en recaída (FaR-RMS)

Criterios de inclusión para el ingreso al estudio - Obligatorio en el primer punto de ingreso al estudio

1. Diagnóstico confirmado histológicamente de RMS (excepto RMS pleomórfico)
2. Consentimiento informado por escrito del paciente y/o el padre/tutor legal

Búsqueda de dosis de fase 1b: inclusión de IRIVA

1. Ingresó al estudio FaR-RMS en el momento del diagnóstico
2. Enfermedad de muy alto riesgo
3. Edad >12 meses y ≤25 años
4. Sin tratamiento previo para RMS que no sea cirugía
5. Médicamente apto para recibir tratamiento

6. Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN) para la edad, a menos que se sepa que el paciente tiene el síndrome de Gilbert
   2. ALT o AST < 2,5 X ULN para la edad
7. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0x 109/L
8. Plaquetas ≥ 80 x 109/L
9. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado o medido ≥ 60 ml/min/1,73 m2
10. Prueba de embarazo negativa documentada para pacientes femeninas en edad fértil
11. El paciente acepta usar anticonceptivos durante la terapia y durante 12 meses después del último tratamiento de prueba (mujeres) o 6 meses después del último tratamiento de prueba (hombres), cuando el paciente es sexualmente activo
12. Consentimiento informado por escrito del paciente y/o el padre/tutor legal

Exclusión

1. Peso
2. Diarrea activa > grado 2
3. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre
4. Enfermedad intercurrente no controlada o infección activa
5. Condición médica preexistente que impide el tratamiento
6. Obstrucción del flujo urinario que no se puede aliviar antes de iniciar el tratamiento
7. Inflamación activa de la vejiga urinaria (cistitis)
8. Hipersensibilidad conocida a alguno de los tratamientos o excipientes
9. Segunda malignidad
10. Mujeres embarazadas o lactantes

Aleatorización de quimioterapia de primera línea Riesgo muy alto - Inclusión CT1a

1. Ingresó al estudio FaR-RMS en el momento del diagnóstico
2. Enfermedad de muy alto riesgo
3. Edad ≥ 6 meses
4. Disponible para aleatorización ≤60 días después de la biopsia/cirugía diagnóstica
5. Sin tratamiento previo para RMS que no sea cirugía
6. Médicamente apto para recibir tratamiento

7. Función hepática adecuada:

   una. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN) para la edad, a menos que se sepa que el paciente tiene el síndrome de Gilbert

8. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0x 109/L (excepto en pacientes con enfermedad de la médula ósea documentada)
9. Plaquetas ≥ 80 x 109/L (excepto en pacientes con enfermedad de la médula ósea documentada)
10. Acortamiento fraccional ≥ 28%
11. Prueba de embarazo negativa documentada para pacientes femeninas en edad fértil
12. El paciente acepta usar anticonceptivos durante la terapia y durante 12 meses después del último tratamiento de prueba (mujeres) o 6 meses después del último tratamiento de prueba (hombres), cuando el paciente es sexualmente activo
13. Consentimiento informado por escrito del paciente y/o el padre/tutor legal

Exclusión

1. Diarrea activa > grado 2
2. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre
3. Enfermedad intercurrente no controlada o infección activa
4. Condición médica preexistente que impide el tratamiento
5. Obstrucción del flujo urinario que no se puede aliviar antes de iniciar el tratamiento
6. Inflamación activa de la vejiga urinaria (cistitis)
7. Hipersensibilidad conocida a alguno de los tratamientos o excipientes
8. Segunda malignidad
9. Mujeres embarazadas o lactantes

Aleatorización de quimioterapia de primera línea Alto riesgo - CT1b Inclusión

1. Ingresó al estudio FaR-RMS en el momento del diagnóstico
2. Enfermedad de alto riesgo
3. Edad ≥ 6 meses
4. Disponible para aleatorización ≤60 días después de la biopsia/cirugía diagnóstica
5. Sin tratamiento previo para RMS que no sea cirugía
6. Médicamente apto para recibir tratamiento

7. Función hepática adecuada:

   una. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN) para la edad, excepto si se sabe que el paciente tiene el síndrome de Gilbert

8. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0x 109/L
9. Plaquetas ≥ 80 x 109/L
10. Prueba de embarazo negativa documentada para pacientes femeninas en edad fértil
11. El paciente acepta usar anticonceptivos durante la terapia y durante 12 meses después del último tratamiento de prueba (mujeres) o 6 meses después del último tratamiento de prueba (hombres), cuando el paciente es sexualmente activo
12. Consentimiento informado por escrito del paciente y/o el padre/tutor legal

Exclusión

1. Diarrea activa > grado 2
2. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre
3. Enfermedad intercurrente no controlada o infección activa
4. Condición médica preexistente que impide el tratamiento
5. Obstrucción del flujo urinario que no se puede aliviar antes de iniciar el tratamiento
6. Inflamación activa de la vejiga urinaria (cistitis)
7. Hipersensibilidad conocida a alguno de los tratamientos o excipientes
8. Segunda malignidad
9. Mujeres embarazadas o lactantes

Radioterapia de primera línea Nota: los pacientes elegibles pueden participar en múltiples aleatorizaciones de radioterapia.

Inclusión de radioterapia: para todas las aleatorizaciones de radioterapia

1. Ingresó al estudio FaR-RMS (en el momento del diagnóstico o antes de la aleatorización de la radioterapia)
2. Enfermedad de muy alto riesgo, alto riesgo y riesgo estándar
3. ≥ 2 años de edad
4. Pacientes que reciben tratamiento de inducción de primera línea como parte del ensayo FaR-RMS o con un régimen de quimioterapia basado en IVA/IVADo. Tenga en cuenta que los pacientes para quienes la ifosfamida ha sido reemplazada por ciclofosfamida serán elegibles
5. Paciente evaluado como médicamente apto para recibir la radioterapia
6. Prueba de embarazo negativa documentada para pacientes femeninas en edad fértil
7. El paciente acepta usar anticonceptivos durante la terapia y durante 12 meses después del último tratamiento de prueba (mujeres) o 6 meses después del último tratamiento de prueba (hombres), cuando el paciente es sexualmente activo
8. Consentimiento informado por escrito del paciente y/o el padre/tutor legal

Exclusión de radioterapia: para todas las aleatorizaciones de radioterapia

1. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre
2. Segunda malignidad
3. Mujeres embarazadas o lactantes
4. Recibir radioterapia como braquiterapia

RT1a Inclusión específica

1. Tumor primario considerado resecable (resección R0/R1 predicha factible) después de 3 ciclos de quimioterapia de inducción (6 ciclos para enfermedad metastásica)
2. Requiere radioterapia adyuvante además de la resección quirúrgica (decisión local).
3. Disponible para aleatorización después del ciclo 3 y antes del inicio del ciclo 6 de quimioterapia de inducción para enfermedad localizada, o después del ciclo 6 y antes del inicio del ciclo 9 para enfermedad metastásica

RT1b Inclusión específica

1. Tumor primario considerado resecable (resección R0/R1 prevista) después de 3 ciclos de quimioterapia de inducción (6 ciclos para enfermedad metastásica).
2. Se requiere radioterapia adyuvante además de la resección quirúrgica (decisión local)

3. Mayor riesgo de falla local (HLFR) basado en la presencia de cualquiera de los siguientes criterios:

   1. sitio desfavorable
   2. Edad ≥ 18 años
4. Disponible para aleatorización después del ciclo 3 y antes del inicio del ciclo 6 de quimioterapia de inducción para enfermedad localizada, o después del ciclo 6 y antes del inicio del ciclo 9 para enfermedad metastásica

Inclusión específica RT1c

1. Radioterapia primaria indicada (decisión local)

2. Mayor riesgo de falla local (HLFR) basado en cualquiera de los siguientes criterios:

   1. sitio desfavorable
   2. Edad ≥ 18 años
3. Disponible para aleatorización después del ciclo 3 y antes del inicio del ciclo 6 de quimioterapia de inducción para enfermedad localizada, o después del ciclo 6 y antes del inicio del ciclo 9 para enfermedad metastásica

RT2

1. Disponible para aleatorización después del ciclo 6 y antes del inicio del ciclo 9 de quimioterapia de inducción.

2. Enfermedad metastásica desfavorable, definida como puntuación de pronóstico de Oberlin modificada 2-4

   • Nota: Definición de lesiones metastásicas para elegibilidad RT2

Puntaje de pronóstico de Oberlin modificado (1 punto por cada factor adverso):

• Edad ≥10 años
• Extremidad, Otro, Sitio Primario No Identificado
• Compromiso óseo y/o de la médula ósea
• ≥3 sitios metastásicos

Enfermedad metastásica desfavorable: 2-4 factores adversos Enfermedad metastásica favorable: 0-1 factores adversos

Quimioterapia de mantenimiento (Riesgo muy alto) - Inclusión de CT2a La aleatorización debe tener lugar durante el ciclo 12 de quimioterapia de mantenimiento.

1. Ingresó al estudio FaR-RMS (en el momento del diagnóstico o en cualquier momento posterior)
2. Enfermedad de muy alto riesgo

3. Recibió quimioterapia de inducción de primera línea como parte del ensayo FaR-RMS o con un régimen de quimioterapia basado en IVA/IVADo

   una. Serán elegibles los pacientes en los que se haya reemplazado la ifosfamida por ciclofosfamida.

4. 11 ciclos completos de tratamiento de mantenimiento de VnC (regímenes orales o intravenosos)
5. Sin evidencia de enfermedad progresiva
6. Ausencia de neuropatía grave por vincristina, es decir, que requiere la interrupción del tratamiento con vincristina)
7. Médicamente apto para continuar recibiendo tratamiento
8. El paciente acepta usar anticonceptivos durante la terapia y durante 12 meses después del último tratamiento de prueba (mujeres) o 6 meses después del último tratamiento de prueba (hombres), cuando el paciente es sexualmente activo
9. Consentimiento informado por escrito del paciente y/o el padre/tutor legal

Exclusión

1. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre
2. Enfermedad intercurrente no controlada o infección activa
3. Obstrucción del flujo urinario que no se puede aliviar antes de iniciar el tratamiento
4. Inflamación activa de la vejiga urinaria (cistitis)
5. Segunda malignidad
6. Mujeres embarazadas o lactantes

Quimioterapia de mantenimiento (Alto riesgo) - CT2b La aleatorización debe realizarse durante el sexto ciclo de quimioterapia de mantenimiento. Inclusión

1. Ingresó al estudio FaR-RMS (en el momento del diagnóstico o en cualquier momento posterior)
2. Enfermedad de alto riesgo
3. Recibió quimioterapia de inducción de primera línea como parte del ensayo FaR-RMS o con un régimen de quimioterapia basado en IVA. Tenga en cuenta que los pacientes para quienes la ifosfamida ha sido reemplazada por ciclofosfamida serán elegibles
4. 5 ciclos completos de tratamiento de mantenimiento VnC
5. Sin evidencia de enfermedad progresiva
6. Ausencia de neuropatía grave por vincristina, es decir, que requiera la interrupción del tratamiento con vincristina
7. Médicamente apto para continuar recibiendo tratamiento
8. El paciente acepta usar anticonceptivos durante la terapia y durante 12 meses después del último tratamiento de prueba (mujeres) o 6 meses después del último tratamiento de prueba (hombres), cuando el paciente es sexualmente activo
9. Consentimiento informado por escrito del paciente y/o el padre/tutor legal

Exclusión

1. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre
2. Enfermedad intercurrente no controlada o infección activa
3. Obstrucción del flujo urinario que no se puede aliviar antes de iniciar el tratamiento
4. Inflamación activa de la vejiga urinaria (cistitis)
5. Segunda malignidad
6. Mujeres embarazadas o lactantes

Quimioterapia recidivante CT3

Inclusión:

1. Ingresó al estudio FaR-RMS (en el momento del diagnóstico o en cualquier momento posterior)
2. Primera o posterior recaída de RMS verificado histológicamente
3. Edad ≥ 6 meses
4. Enfermedad medible o evaluable
5. Sin quimioterapia citotóxica u otro medicamento en investigación (IMP) en las tres semanas anteriores: dentro de las dos semanas para la quimioterapia de mantenimiento con vinorelbina y ciclofosfamida
6. Médicamente apto para recibir tratamiento de prueba
7. Prueba de embarazo negativa documentada para pacientes mujeres en edad fértil dentro de los 7 días de la aleatorización planificada
8. El paciente acepta usar anticonceptivos durante la terapia y durante 12 meses después del último tratamiento de prueba (mujeres) o 6 meses después del último tratamiento de prueba (hombres), cuando el paciente es sexualmente activo
9. Consentimiento informado por escrito del paciente y/o el padre/tutor legal

Exclusión:

1. Progresión durante la terapia de primera línea sin respuesta previa (=Refractaria al tratamiento de primera línea)
2. Regorafenib o temozolomida previos
3. Diarrea activa > grado 1
4. ALT o AST >3,0 x límite superior normal (LSN)
5. Bilirrubina, Total >1.5 x LSN; la bilirrubina total se permite hasta 3 x ULN si se documenta el síndrome de Gilbert
6. Pacientes con angina inestable o angina de nueva aparición (dentro de los 3 meses posteriores a la fecha planificada de la aleatorización), infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización) y aquellos con insuficiencia cardíaca Clasificación 2 o superior de la New York Heart Association (NYHA) Anomalías cardíacas como congestiva insuficiencia cardíaca (Clasificación modificada de insuficiencia cardíaca de Ross para niños = clase 2) y arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
7. Hipertensión no controlada > percentil 95 para edad y sexo
8. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre
9. Enfermedad intercurrente no controlada o infección activa
10. Condición médica preexistente que impide el tratamiento
11. Hipersensibilidad conocida a alguno de los tratamientos o excipientes
12. Segunda malignidad
13. Mujeres embarazadas o lactantes