FaR-RMS: En övergripande studie för barn och vuxna med frontlinje och återfallande RhabdoMyoSarkom (FaR-RMS)

Inklusionskriterier för studiestart - Obligatorisk vid första studiestart

1. Histologiskt bekräftad diagnos av RMS (utom pleomorf RMS)
2. Skriftligt informerat samtycke från patienten och/eller förälder/vårdnadshavare

Fas 1b Dossökning - IRIVA-inkludering

1. Ingick i FaR-RMS-studien vid diagnos
2. Sjukdom med mycket hög risk
3. Ålder >12 månader och ≤25 år
4. Ingen tidigare behandling för RMS annat än operation
5. Medicinskt lämplig att få behandling

6. Tillräcklig leverfunktion:

   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) för ålder, såvida inte patienten är känd för att ha Gilberts syndrom
   2. ALT eller ASAT < 2,5 X ULN för ålder
7. Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​x 109/L
8. Trombocyter ≥ 80 x 109/L
9. Adekvat njurfunktion: uppskattad eller uppmätt kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2
10. Dokumenterat negativt graviditetstest för kvinnliga patienter i fertil ålder
11. Patienten går med på att använda preventivmedel under behandlingen och i 12 månader efter den senaste försöksbehandlingen (kvinnor) eller 6 månader efter den senaste försöksbehandlingen (män), där patienten är sexuellt aktiv
12. Skriftligt informerat samtycke från patienten och/eller förälder/vårdnadshavare

Uteslutning

1. Vikt
2. Aktiv > grad 2 diarré
3. Tidigare allo- eller autolog stamcellstransplantation
4. Okontrollerad interaktuell sjukdom eller aktiv infektion
5. Redan existerande medicinskt tillstånd som utesluter behandling
6. Urinutflödeshinder som inte kan lindras innan behandlingen påbörjas
7. Aktiv inflammation i urinblåsan (cystit)
8. Känd överkänslighet mot någon av behandlingarna eller hjälpämnena
9. Andra malignitet
10. Gravida eller ammande kvinnor

Frontline kemoterapi randomisering Mycket hög risk - CT1a inkludering

1. Ingick i FaR-RMS-studien vid diagnos
2. Sjukdom med mycket hög risk
3. Ålder ≥ 6 månader
4. Tillgänglig för randomisering ≤60 dagar efter diagnostisk biopsi/operation
5. Ingen tidigare behandling för RMS annat än operation
6. Medicinskt lämplig att få behandling

7. Tillräcklig leverfunktion:

   a. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) för ålder, såvida inte patienten är känd för att ha Gilberts syndrom

8. Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​x 109/L (förutom hos patienter med dokumenterad benmärgssjukdom)
9. Trombocyter ≥ 80 x 109/L (förutom hos patienter med dokumenterad benmärgssjukdom)
10. Fraktionerad förkortning ≥ 28 %
11. Dokumenterat negativt graviditetstest för kvinnliga patienter i fertil ålder
12. Patienten går med på att använda preventivmedel under behandlingen och i 12 månader efter den senaste försöksbehandlingen (kvinnor) eller 6 månader efter den senaste försöksbehandlingen (män), där patienten är sexuellt aktiv
13. Skriftligt informerat samtycke från patienten och/eller förälder/vårdnadshavare

Uteslutning

1. Aktiv > grad 2 diarré
2. Tidigare allo- eller autolog stamcellstransplantation
3. Okontrollerad interaktuell sjukdom eller aktiv infektion
4. Redan existerande medicinskt tillstånd som utesluter behandling
5. Urinutflödeshinder som inte kan lindras innan behandlingen påbörjas
6. Aktiv inflammation i urinblåsan (cystit)
7. Känd överkänslighet mot någon av behandlingarna eller hjälpämnena
8. Andra malignitet
9. Gravida eller ammande kvinnor

Frontline kemoterapi randomisering Hög risk - CT1b Inkludering

1. Ingick i FaR-RMS-studien vid diagnos
2. Högrisksjukdom
3. Ålder ≥ 6 månader
4. Tillgänglig för randomisering ≤60 dagar efter diagnostisk biopsi/operation
5. Ingen tidigare behandling för RMS annat än operation
6. Medicinskt lämplig att få behandling

7. Tillräcklig leverfunktion:

   a. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) för ålder, förutom om patienten är känd för att ha Gilberts syndrom

8. Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​x 109/L
9. Trombocyter ≥ 80 x 109/L
10. Dokumenterat negativt graviditetstest för kvinnliga patienter i fertil ålder
11. Patienten går med på att använda preventivmedel under behandlingen och i 12 månader efter den senaste försöksbehandlingen (kvinnor) eller 6 månader efter den senaste försöksbehandlingen (män), där patienten är sexuellt aktiv
12. Skriftligt informerat samtycke från patienten och/eller förälder/vårdnadshavare

Uteslutning

1. Aktiv > grad 2 diarré
2. Tidigare allo- eller autolog stamcellstransplantation
3. Okontrollerad interaktuell sjukdom eller aktiv infektion
4. Redan existerande medicinskt tillstånd som utesluter behandling
5. Urinutflödeshinder som inte kan lindras innan behandlingen påbörjas
6. Aktiv inflammation i urinblåsan (cystit)
7. Känd överkänslighet mot någon av behandlingarna eller hjälpämnena
8. Andra malignitet
9. Gravida eller ammande kvinnor

Frontline Radiotherapy Notera: kvalificerade patienter kan gå in i flera randomiseringar för strålbehandling.

Strålbehandlingsinkludering - för all strålbehandlingsrandomisering

1. Ingick i FaR-RMS-studien (vid diagnos eller före randomisering av strålbehandling)
2. Mycket hög risk, hög risk och standardrisk sjukdom
3. ≥ 2 års ålder
4. Får frontlinjeinduktionsbehandling som en del av FaR-RMS-studien eller med en IVA/IVADo-baserad kemoterapibehandling för patienter för vilka. Observera att patienter för vilka ifosfamid har ersatts med cyklofosfamid kommer att vara berättigade
5. Patienten bedömdes vara medicinskt lämplig att få strålbehandlingen
6. Dokumenterat negativt graviditetstest för kvinnliga patienter i fertil ålder
7. Patienten går med på att använda preventivmedel under behandlingen och i 12 månader efter den senaste försöksbehandlingen (kvinnor) eller 6 månader efter den senaste försöksbehandlingen (män), där patienten är sexuellt aktiv
8. Skriftligt informerat samtycke från patienten och/eller förälder/vårdnadshavare

Uteslutning av strålbehandling - för alla randomiseringar av strålbehandling

1. Tidigare allo- eller autolog stamcellstransplantation
2. Andra malignitet
3. Gravida eller ammande kvinnor
4. Får strålbehandling som brachyterapi

RT1a specifik inkludering

1. Primärtumör bedöms resektabel (förutspådd R0/R1-resektion möjlig) efter 3 cykler av induktionskemoterapi (6 cykler för metastaserande sjukdom)
2. Adjuvant strålbehandling krävs utöver kirurgisk resektion (lokalt beslut).
3. Tillgänglig för randomisering efter cykel 3 och före starten av cykel 6 av induktionskemoterapi för lokaliserad sjukdom, eller efter cykel 6 och före starten av cykel 9 för metastaserande sjukdom

RT1b specifik inkludering

1. Primärtumör bedöms resektabel (förutspådd R0/R1-resektion) efter 3 cykler av induktionskemoterapi (6 cykler för metastaserande sjukdom).
2. Adjuvant strålbehandling krävs utöver kirurgisk resektion (lokalt beslut)

3. Högre lokal misslyckanderisk (HLFR) baserat på närvaron av något av följande kriterier:

   1. Ogynnsam sida
   2. Ålder ≥ 18 år
4. Tillgänglig för randomisering efter cykel 3 och före starten av cykel 6 av induktionskemoterapi för lokaliserad sjukdom, eller efter cykel 6 och före starten av cykel 9 för metastaserande sjukdom

RT1c specifik inkludering

1. Primär strålbehandling indicerad (lokalt beslut)

2. Högre lokal misslyckanderisk (HLFR) baserat på något av följande kriterier:

   1. Ogynnsam sida
   2. Ålder ≥ 18 år
3. Tillgänglig för randomisering efter cykel 3 och före starten av cykel 6 av induktionskemoterapi för lokaliserad sjukdom, eller efter cykel 6 och före starten av cykel 9 för metastaserande sjukdom

RT2

1. Tillgänglig för randomisering efter cykel 6 och före starten av cykel 9 av induktionskemoterapi.

2. Ogynnsam metastaserande sjukdom, definierad som Modified Oberlin Prognostic Score 2-4

   • Obs: Definition av metastaserande lesioner för RT2-kvalificering

Modifierad Oberlin Prognostic Score (1 poäng för varje negativ faktor):

• Ålder ≥10 år
• Extremitet, annan, oidentifierad primär plats
• Ben- och/eller benmärgspåverkan
• ≥3 metastatiska platser

Ogynnsam metastaserande sjukdom: 2- 4 negativa faktorer Gynnsam metastaserande sjukdom: 0-1 negativa faktorer

Underhållskemoterapi (mycket hög risk) - CT2a-inklusion Randomisering måste ske under den 12:e cykeln av underhållskemoterapi.

1. Ingick i FaR-RMS-studien (vid diagnos eller vid någon efterföljande tidpunkt)
2. Sjukdom med mycket hög risk

3. Fick frontline induktionskemoterapi som en del av FaR-RMS-studien eller med en IVA/IVADo-baserad kemoterapiregim

   a. Patienter för vilka ifosfamid har ersatts med cyklofosfamid kommer att vara berättigade

4. Genomfört 11 cykler av VnC-underhållsbehandling (antingen oral eller IV-kurer)
5. Inga tecken på progressiv sjukdom
6. Frånvaro av allvarlig vinkristin-neuropati - det vill säga att vinkristinbehandlingen måste avbrytas)
7. Medicinskt lämplig att fortsätta att få behandling
8. Patienten går med på att använda preventivmedel under behandlingen och i 12 månader efter den senaste försöksbehandlingen (kvinnor) eller 6 månader efter den senaste försöksbehandlingen (män), där patienten är sexuellt aktiv
9. Skriftligt informerat samtycke från patienten och/eller förälder/vårdnadshavare

Uteslutning

1. Tidigare allo- eller autolog stamcellstransplantation
2. Okontrollerad interkurrent sjukdom eller aktiv infektion
3. Urinutflödeshinder som inte kan lindras innan behandlingen påbörjas
4. Aktiv inflammation i urinblåsan (cystit)
5. Andra malignitet
6. Gravida eller ammande kvinnor

Underhållskemoterapi (hög risk) - CT2b Randomisering måste ske under den sjätte cykeln av underhållskemoterapi. Inkludering

1. Ingick i FaR-RMS-studien (vid diagnos eller vid någon efterföljande tidpunkt)
2. Högrisksjukdom
3. Fick frontline induktionskemoterapi som en del av FaR-RMS-studien eller med en IVA-baserad kemoterapiregim. Observera att patienter för vilka ifosfamid har ersatts med cyklofosfamid kommer att vara berättigade
4. Genomfört 5 cykler av VnC underhållsbehandling
5. Inga tecken på progressiv sjukdom
6. Frånvaro av allvarlig vinkristinneuropati, dvs. som kräver att vinkristinbehandlingen avbryts
7. Medicinskt lämplig att fortsätta att få behandling
8. Patienten går med på att använda preventivmedel under behandlingen och i 12 månader efter den senaste försöksbehandlingen (kvinnor) eller 6 månader efter den senaste försöksbehandlingen (män), där patienten är sexuellt aktiv
9. Skriftligt informerat samtycke från patienten och/eller förälder/vårdnadshavare

Uteslutning

1. Tidigare allo- eller autolog stamcellstransplantation
2. Okontrollerad interaktuell sjukdom eller aktiv infektion
3. Urinutflödeshinder som inte kan lindras innan behandlingen påbörjas
4. Aktiv inflammation i urinblåsan (cystit)
5. Andra malignitet
6. Gravida eller ammande kvinnor

CT3 återfallande kemoterapi

Inkludering:

1. Ingick i FaR-RMS-studien (vid diagnos eller vid någon efterföljande tidpunkt)
2. Första eller efterföljande återfall av histologiskt verifierad RMS
3. Ålder ≥ 6 månader
4. Mätbar eller evaluerbar sjukdom
5. Ingen cytotoxisk kemoterapi eller annat prövningsläkemedel (IMP) under de senaste tre veckorna: inom två veckor för underhållskemoterapi med vinorelbin och cyklofosfamid
6. Medicinskt lämplig att få provbehandling
7. Dokumenterat negativt graviditetstest för kvinnliga patienter i fertil ålder inom 7 dagar efter planerad randomisering
8. Patienten går med på att använda preventivmedel under behandlingen och i 12 månader efter den senaste försöksbehandlingen (kvinnor) eller 6 månader efter den senaste försöksbehandlingen (män), där patienten är sexuellt aktiv
9. Skriftligt informerat samtycke från patienten och/eller förälder/vårdnadshavare

Uteslutning:

1. Progression under frontlinjebehandling utan föregående svar (=Refraktär mot förstalinjebehandling)
2. Tidigare regorafenib eller temozolomid
3. Aktiv > grad 1 diarré
4. ALT eller AST >3,0 x övre normalgräns (ULN)
5. Bilirubin, totalt >1,5 x ULN; total bilirubin tillåts upp till 3 x ULN om Gilberts syndrom är dokumenterat
6. Patienter med instabil angina eller nystartad angina (inom 3 månader från planerat datum för randomisering), nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom 6 månader efter randomisering) och de med hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klassificering 2 eller högre Hjärtavvikelser såsom kongestiva hjärtsvikt (Modifierad Ross Heart Failure Classification for Children = klass 2) och hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna)
7. Okontrollerad hypertoni > 95:e centilen för ålder och kön
8. Tidigare allo- eller autolog stamcellstransplantation
9. Okontrollerad interaktuell sjukdom eller aktiv infektion
10. Redan existerande medicinskt tillstånd som utesluter behandling
11. Känd överkänslighet mot någon av behandlingarna eller hjälpämnena
12. Andra malignitet
13. Gravida eller ammande kvinnor