FaR-RMS: Всеобъемлющее исследование детей и взрослых с передовой и рецидивирующей рабдомиосаркомой (FaR-RMS)

Критерии включения для включения в исследование - обязательны при первом включении в исследование

1. Гистологически подтвержденный диагноз РРС (кроме плеоморфной РРС)
2. Письменное информированное согласие пациента и/или родителя/законного опекуна

Фаза 1b Определение дозы – включение IRIVA

1. Включен в исследование FaR-RMS при постановке диагноза
2. Болезнь очень высокого риска
3. Возраст >12 месяцев и ≤25 лет
4. Никакого предшествующего лечения РРС, кроме хирургического вмешательства.
5. По состоянию здоровья подходит для лечения

6. Адекватная функция печени:

   1. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста, за исключением случаев, когда известно, что у пациента есть синдром Жильбера.
   2. АЛТ или АСТ < 2,5 х ВГН для возраста
7. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0x 109/л
8. Тромбоциты ≥ 80 x 109/л
9. Адекватная функция почек: предполагаемый или измеренный клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2
10. Документально отрицательный тест на беременность для пациенток детородного возраста
11. Пациент соглашается использовать противозачаточные средства во время терапии и в течение 12 месяцев после последнего пробного лечения (женщины) или 6 месяцев после последнего пробного лечения (мужчины), если пациент ведет активную половую жизнь.
12. Письменное информированное согласие пациента и/или родителя/законного опекуна

Исключение

1. Масса
2. Активная диарея > 2 степени
3. Предшествующая алло- или аутологическая трансплантация стволовых клеток
4. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или активная инфекция
5. Ранее существовавшее заболевание, препятствующее лечению
6. Обструкция оттока мочи, которая не может быть устранена до начала лечения.
7. Активное воспаление мочевого пузыря (цистит)
8. Известная гиперчувствительность к любому из препаратов или вспомогательных веществ
9. Второе злокачественное новообразование
10. Беременные или кормящие женщины

Рандомизация первой линии химиотерапии Очень высокий риск — включение CT1a

1. Включен в исследование FaR-RMS при постановке диагноза
2. Болезнь очень высокого риска
3. Возраст ≥ 6 месяцев
4. Доступно для рандомизации через ≤60 дней после диагностической биопсии/операции
5. Никакого предшествующего лечения РРС, кроме хирургического вмешательства.
6. По состоянию здоровья подходит для лечения

7. Адекватная функция печени:

   а. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста, за исключением случаев, когда известно, что у пациента есть синдром Жильбера.

8. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0x109/л (за исключением пациентов с подтвержденным заболеванием костного мозга)
9. Тромбоциты ≥ 80 x 109/л (за исключением пациентов с подтвержденным поражением костного мозга)
10. Фракционное укорачивание ≥ 28%
11. Документально отрицательный тест на беременность для пациенток детородного возраста
12. Пациент соглашается использовать противозачаточные средства во время терапии и в течение 12 месяцев после последнего пробного лечения (женщины) или 6 месяцев после последнего пробного лечения (мужчины), если пациент ведет активную половую жизнь.
13. Письменное информированное согласие пациента и/или родителя/законного опекуна

Исключение

1. Активная диарея > 2 степени
2. Предшествующая алло- или аутологическая трансплантация стволовых клеток
3. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или активная инфекция
4. Ранее существовавшее заболевание, препятствующее лечению
5. Обструкция оттока мочи, которая не может быть устранена до начала лечения.
6. Активное воспаление мочевого пузыря (цистит)
7. Известная гиперчувствительность к любому из препаратов или вспомогательных веществ
8. Второе злокачественное новообразование
9. Беременные или кормящие женщины

Рандомизация первой линии химиотерапии Высокий риск — включение CT1b

1. Включен в исследование FaR-RMS при постановке диагноза
2. Болезнь высокого риска
3. Возраст ≥ 6 месяцев
4. Доступно для рандомизации через ≤60 дней после диагностической биопсии/операции
5. Никакого предшествующего лечения РРС, кроме хирургического вмешательства.
6. По состоянию здоровья подходит для лечения

7. Адекватная функция печени:

   а. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста, за исключением случаев, когда известно, что у пациента есть синдром Жильбера.

8. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0x 109/л
9. Тромбоциты ≥ 80 x 109/л
10. Документально отрицательный тест на беременность для пациенток детородного возраста
11. Пациент соглашается использовать противозачаточные средства во время терапии и в течение 12 месяцев после последнего пробного лечения (женщины) или 6 месяцев после последнего пробного лечения (мужчины), если пациент ведет активную половую жизнь.
12. Письменное информированное согласие пациента и/или родителя/законного опекуна

Исключение

1. Активная диарея > 2 степени
2. Предшествующая алло- или аутологическая трансплантация стволовых клеток
3. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или активная инфекция
4. Ранее существовавшее заболевание, препятствующее лечению
5. Обструкция оттока мочи, которая не может быть устранена до начала лечения.
6. Активное воспаление мочевого пузыря (цистит)
7. Известная гиперчувствительность к любому из препаратов или вспомогательных веществ
8. Второе злокачественное новообразование
9. Беременные или кормящие женщины

Frontline Radiotherapy Примечание: подходящие пациенты могут участвовать в нескольких рандомизациях лучевой терапии.

Включение лучевой терапии - для всех рандомизаций лучевой терапии

1. Включены в исследование FaR-RMS (при постановке диагноза или до рандомизации лучевой терапии)
2. Болезнь очень высокого риска, высокого риска и стандартного риска
3. ≥ 2 лет
4. Пациенты, получающие передовую индукционную терапию в рамках исследования FaR-RMS или схемы химиотерапии на основе IVA/IVADo. Обратите внимание, что пациенты, у которых ифосфамид был заменен циклофосфамидом, будут иметь право на
5. Пациент признан пригодным с медицинской точки зрения для получения лучевой терапии
6. Документально отрицательный тест на беременность для пациенток детородного возраста
7. Пациент соглашается использовать противозачаточные средства во время терапии и в течение 12 месяцев после последнего пробного лечения (женщины) или 6 месяцев после последнего пробного лечения (мужчины), если пациент ведет активную половую жизнь.
8. Письменное информированное согласие пациента и/или родителя/законного опекуна

Исключение лучевой терапии - для всех рандомизаций лучевой терапии

1. Предшествующая алло- или аутологическая трансплантация стволовых клеток
2. Второе злокачественное новообразование
3. Беременные или кормящие женщины
4. Получение лучевой терапии в виде брахитерапии

Специальное включение RT1a

1. Первичная опухоль считается операбельной (прогнозируемая резекция R0/R1 осуществима) после 3 циклов индукционной химиотерапии (6 циклов при метастатическом заболевании)
2. В дополнение к хирургической резекции требуется адъювантная лучевая терапия (местное решение).
3. Доступно для рандомизации после 3-го цикла и до начала 6-го цикла индукционной химиотерапии при локализованном заболевании или после 6-го цикла и до начала 9-го цикла при метастатическом заболевании.

Специфическое включение RT1b

1. Первичная опухоль признана операбельной (прогнозируемая резекция R0/R1) после 3 циклов индукционной химиотерапии (6 циклов при метастатическом заболевании).
2. В дополнение к хирургической резекции требуется адъювантная лучевая терапия (местное решение)

3. Более высокий риск локального отказа (HLFR) на основе наличия любого из следующих критериев:

   1. Неблагоприятный сайт
   2. Возраст ≥ 18 лет
4. Доступно для рандомизации после 3-го цикла и до начала 6-го цикла индукционной химиотерапии при локализованном заболевании или после 6-го цикла и до начала 9-го цикла при метастатическом заболевании.

Специальное включение RT1c

1. Показана первичная лучевая терапия (местное решение)

2. Более высокий риск локального отказа (HLFR) на основе любого из следующих критериев:

   1. Неблагоприятный сайт
   2. Возраст ≥ 18 лет
3. Доступно для рандомизации после 3-го цикла и до начала 6-го цикла индукционной химиотерапии при локализованном заболевании или после 6-го цикла и до начала 9-го цикла при метастатическом заболевании.

РТ2

1. Доступно для рандомизации после цикла 6 и до начала цикла 9 индукционной химиотерапии.

2. Неблагоприятное метастатическое заболевание, определяемое по модифицированной прогностической шкале Оберлина 2–4.

   • Примечание. Определение метастатических поражений для приемлемости RT2.

Модифицированная прогностическая шкала Оберлина (1 балл за каждый неблагоприятный фактор):

• Возраст ≥10 лет
• Крайность, Другое, Неопознанный первичный сайт
• Вовлечение костей и/или костного мозга
• ≥3 метастатических очагов

Неблагоприятное метастатическое течение: 2-4 неблагоприятных фактора Благоприятное метастатическое течение: 0-1 неблагоприятный фактор

Поддерживающая химиотерапия (очень высокий риск) — включение CT2a Рандомизация должна проводиться во время 12-го цикла поддерживающей химиотерапии.

1. Включен в исследование FaR-RMS (при постановке диагноза или в любой последующий момент времени)
2. Болезнь очень высокого риска

3. Прошел начальную индукционную химиотерапию в рамках исследования FaR-RMS или по схеме химиотерапии на основе IVA/IVADo.

   а. Пациенты, у которых ифосфамид был заменен циклофосфамидом, будут иметь право на

4. Завершено 11 циклов поддерживающей терапии VnC (перорально или внутривенно)
5. Нет признаков прогрессирующего заболевания
6. Отсутствие тяжелой винкристиновой невропатии, т.е. требующей прекращения лечения винкристином)
7. Состояние здоровья позволяет продолжать лечение
8. Пациент соглашается использовать противозачаточные средства во время терапии и в течение 12 месяцев после последнего пробного лечения (женщины) или 6 месяцев после последнего пробного лечения (мужчины), если пациент ведет активную половую жизнь.
9. Письменное информированное согласие пациента и/или родителя/законного опекуна

Исключение

1. Предшествующая алло- или аутологическая трансплантация стволовых клеток
2. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или активная инфекция
3. Обструкция оттока мочи, которая не может быть устранена до начала лечения.
4. Активное воспаление мочевого пузыря (цистит)
5. Второе злокачественное новообразование
6. Беременные или кормящие женщины

Поддерживающая химиотерапия (высокий риск) - CT2b Рандомизация должна проводиться во время 6-го цикла поддерживающей химиотерапии. Включение

1. Включен в исследование FaR-RMS (при постановке диагноза или в любой последующий момент времени)
2. Болезнь высокого риска
3. Проходил начальную индукционную химиотерапию в рамках исследования FaR-RMS или по схеме химиотерапии на основе IVA. Обратите внимание, что пациенты, у которых ифосфамид был заменен циклофосфамидом, будут иметь право на
4. Завершено 5 циклов поддерживающей терапии VnC.
5. Нет признаков прогрессирующего заболевания
6. Отсутствие тяжелой винкристиновой невропатии, требующей прекращения лечения винкристином
7. Состояние здоровья позволяет продолжать лечение
8. Пациент соглашается использовать противозачаточные средства во время терапии и в течение 12 месяцев после последнего пробного лечения (женщины) или 6 месяцев после последнего пробного лечения (мужчины), если пациент ведет активную половую жизнь.
9. Письменное информированное согласие пациента и/или родителя/законного опекуна

Исключение

1. Предшествующая алло- или аутологическая трансплантация стволовых клеток
2. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или активная инфекция
3. Обструкция оттока мочи, которая не может быть устранена до начала лечения.
4. Активное воспаление мочевого пузыря (цистит)
5. Второе злокачественное новообразование
6. Беременные или кормящие женщины

CT3 Рецидив химиотерапии

Включение:

1. Включен в исследование FaR-RMS (при постановке диагноза или в любой последующий момент времени)
2. Первый или последующий рецидив гистологически верифицированного РРС
3. Возраст ≥ 6 месяцев
4. Измеримое или оцениваемое заболевание
5. Отсутствие цитотоксической химиотерапии или другого исследуемого лекарственного препарата (ИМП) в течение предыдущих трех недель: в течение двух недель для поддерживающей химиотерапии винорелбином и циклофосфамидом
6. По состоянию здоровья подходит для пробного лечения
7. Документально подтвержденный отрицательный результат теста на беременность у пациенток детородного возраста в течение 7 дней после запланированной рандомизации
8. Пациент соглашается использовать противозачаточные средства во время терапии и в течение 12 месяцев после последнего пробного лечения (женщины) или 6 месяцев после последнего пробного лечения (мужчины), если пациент ведет активную половую жизнь.
9. Письменное информированное согласие пациента и/или родителя/законного опекуна

Исключение:

1. Прогрессирование во время терапии первой линии без предшествующего ответа (= Рефрактерность к терапии первой линии)
2. Предыдущий регорафениб или темозоломид
3. Активная диарея > 1 степени
4. АЛТ или АСТ >3,0 x верхний предел нормы (ВГН)
5. Билирубин, общий >1,5 х ВГН; общий билирубин допускается в 3 раза выше ВГН, если документально подтвержден синдром Жильбера
6. Пациенты с нестабильной стенокардией или новым приступом стенокардии (в течение 3 месяцев до запланированной даты рандомизации), недавно перенесенным инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев после рандомизации) и пациенты с сердечной недостаточностью по классификации 2 или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). сердечная недостаточность (модифицированная классификация сердечной недостаточности Росса для детей = класс 2) и сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия > 95 центилей для возраста и пола
8. Предшествующая алло- или аутологическая трансплантация стволовых клеток
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или активная инфекция
10. Ранее существовавшее заболевание, препятствующее лечению
11. Известная гиперчувствительность к любому из препаратов или вспомогательных веществ
12. Второе злокачественное новообразование
13. Беременные или кормящие женщины