FaR-RMS: Átfogó tanulmány a frontvonalban szenvedő és kiújult RhabdoMyoSarcomában szenvedő gyermekek és felnőttek számára (FaR-RMS)

Tanulmányi felvételi kritériumok – kötelező a tanulmányi belépés első pontján

1. Az RMS szövettanilag igazolt diagnózisa (kivéve a pleomorf RMS-t)
2. A beteg és/vagy a szülő/törvényes gyám írásos beleegyezése

1b. fázis Dózismegállapítás – IRIVA-bevonás

1. A diagnóziskor bekerült a FaR-RMS vizsgálatba
2. Nagyon magas kockázatú betegség
3. Életkor >12 hónap és ≤25 év
4. Nincs előzetes kezelés az RMS miatt, kivéve a műtétet
5. Orvosilag alkalmas a kezelésre

6. Megfelelő májfunkció:

   1. Az összbilirubin ≤ a normál felső határ (ULN) 1,5-szerese az életkor szerint, kivéve, ha a betegről ismert, hogy Gilbert-szindrómás
   2. ALT vagy AST < 2,5 X ULN az életkor szerint
7. Abszolút neutrofilszám ≥1,0x109/L
8. Vérlemezkék ≥ 80 x 109/L
9. Megfelelő vesefunkció: becsült vagy mért kreatinin-clearance ≥60 ml/perc/1,73 m2
10. Dokumentált negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nőbetegeknél
11. A páciens beleegyezik abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a terápia alatt és az utolsó próbakezelés után 12 hónapig (nők) vagy 6 hónapig az utolsó próbakezelés után (férfiak), ha a beteg szexuálisan aktív
12. A beteg és/vagy a szülő/törvényes gyám írásos beleegyezése

Kirekesztés

1. Súly
2. Aktív > 2. fokozatú hasmenés
3. Előzetes allo- vagy autológ őssejt-transzplantáció
4. Kontrollálatlan inter-currens betegség vagy aktív fertőzés
5. Meglévő egészségügyi állapot, amely kizárja a kezelést
6. A vizeletkiáramlás elzáródása, amelyet a kezelés megkezdése előtt nem lehet megszüntetni
7. A húgyhólyag aktív gyulladása (cystitis)
8. Ismert túlérzékenység bármely kezeléssel vagy segédanyaggal szemben
9. Második rosszindulatú daganat
10. Terhes vagy szoptató nők

Frontline kemoterápiás randomizáció Nagyon magas kockázatú – CT1a bevonás

1. A diagnóziskor bekerült a FaR-RMS vizsgálatba
2. Nagyon magas kockázatú betegség
3. Életkor ≥ 6 hónap
4. A diagnosztikai biopszia/műtét után ≤60 nappal randomizálható
5. Nincs előzetes kezelés az RMS miatt, kivéve a műtétet
6. Orvosilag alkalmas a kezelésre

7. Megfelelő májfunkció:

   a. Az összbilirubin ≤ a normál felső határ (ULN) 1,5-szerese az életkor szerint, kivéve, ha a betegről ismert, hogy Gilbert-szindrómás

8. Abszolút neutrofilszám ≥1,0x109/l (kivéve dokumentált csontvelő-betegségben szenvedő betegeknél)
9. Thrombocytaszám ≥ 80 x 109/l (kivéve dokumentált csontvelő-betegségben szenvedő betegeknél)
10. töredezett rövidítés ≥ 28%
11. Dokumentált negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nőbetegeknél
12. A páciens beleegyezik abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a terápia alatt és az utolsó próbakezelés után 12 hónapig (nők) vagy 6 hónapig az utolsó próbakezelés után (férfiak), ha a beteg szexuálisan aktív
13. A beteg és/vagy a szülő/törvényes gyám írásos beleegyezése

Kirekesztés

1. Aktív > 2. fokozatú hasmenés
2. Előzetes allo- vagy autológ őssejt-transzplantáció
3. Kontrollálatlan inter-currens betegség vagy aktív fertőzés
4. Meglévő egészségügyi állapot, amely kizárja a kezelést
5. A vizeletkiáramlás elzáródása, amelyet a kezelés megkezdése előtt nem lehet megszüntetni
6. A húgyhólyag aktív gyulladása (cystitis)
7. Ismert túlérzékenység bármely kezeléssel vagy segédanyaggal szemben
8. Második rosszindulatú daganat
9. Terhes vagy szoptató nők

Frontline kemoterápiás randomizáció, magas kockázatú – CT1b inklúzió

1. A diagnóziskor bekerült a FaR-RMS vizsgálatba
2. Magas kockázatú betegség
3. Életkor ≥ 6 hónap
4. A diagnosztikai biopszia/műtét után ≤60 nappal randomizálható
5. Nincs előzetes kezelés az RMS miatt, kivéve a műtétet
6. Orvosilag alkalmas a kezelésre

7. Megfelelő májfunkció:

   a. Az összbilirubin ≤ a normál felső határ (ULN) 1,5-szerese az életkor szerint, kivéve, ha a betegről ismert, hogy Gilbert-szindrómás

8. Abszolút neutrofilszám ≥1,0x109/L
9. Vérlemezkék ≥ 80 x 109/L
10. Dokumentált negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nőbetegeknél
11. A páciens beleegyezik abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a terápia alatt és az utolsó próbakezelés után 12 hónapig (nők) vagy 6 hónapig az utolsó próbakezelés után (férfiak), ha a beteg szexuálisan aktív
12. A beteg és/vagy a szülő/törvényes gyám írásos beleegyezése

Kirekesztés

1. Aktív > 2. fokozatú hasmenés
2. Előzetes allo- vagy autológ őssejt-transzplantáció
3. Kontrollálatlan inter-currens betegség vagy aktív fertőzés
4. Meglévő egészségügyi állapot, amely kizárja a kezelést
5. A vizeletkiáramlás elzáródása, amelyet a kezelés megkezdése előtt nem lehet megszüntetni
6. A húgyhólyag aktív gyulladása (cystitis)
7. Ismert túlérzékenység bármely kezeléssel vagy segédanyaggal szemben
8. Második rosszindulatú daganat
9. Terhes vagy szoptató nők

Frontline Radiotherapy Megjegyzés: a jogosult betegek több sugárterápiás randomizációban is részt vehetnek.

Sugárterápiás bevonás – minden sugárterápiás randomizációhoz

1. Bekerült a FaR-RMS vizsgálatba (a diagnóziskor vagy a sugárterápiás randomizálás előtt)
2. Nagyon magas kockázatú, magas kockázatú és standard kockázatú betegség
3. ≥ 2 éves korig
4. Frontline indukciós kezelésben részesülő FaR-RMS vizsgálat részeként vagy IVA/IVADo alapú kemoterápiás kezeléssel olyan betegek, akiknek. Vegye figyelembe, hogy azok a betegek, akiknél az ifoszfamidot ciklofoszfamidra cserélték, jogosultak
5. A beteget orvosilag alkalmasnak ítélték meg a sugárkezelésre
6. Dokumentált negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nőbetegeknél
7. A páciens beleegyezik abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a terápia alatt és az utolsó próbakezelés után 12 hónapig (nők) vagy 6 hónapig az utolsó próbakezelés után (férfiak), ha a beteg szexuálisan aktív
8. A beteg és/vagy a szülő/törvényes gyám írásos beleegyezése

Sugárterápia kizárása – minden sugárterápiás randomizáció esetén

1. Előzetes allo- vagy autológ őssejt-transzplantáció
2. Második rosszindulatú daganat
3. Terhes vagy szoptató nők
4. Sugárterápia brachyterápiaként történő fogadása

RT1a specifikus befoglalás

1. Reszekálhatónak ítélt elsődleges daganat (előrejelzés szerint R0/R1 reszekció megvalósítható) 3 ciklus indukciós kemoterápia után (6 ciklus áttétes betegség esetén)
2. Adjuváns sugárkezelés szükséges a műtéti reszekció mellett (helyi döntés).
3. Az indukciós kemoterápia 3. ciklusa után és a 6. ciklus kezdete előtt randomizálható lokalizált betegség esetén, vagy a 6. ciklus után és a 9. ciklus kezdete előtt áttétes betegség esetén

RT1b specifikus befoglalás

1. Reszekálhatónak ítélt elsődleges daganat (előrejelzett R0/R1 reszekció) 3 ciklus indukciós kemoterápia után (6 ciklus metasztatikus betegség esetén).
2. Adjuváns sugárkezelés szükséges a műtéti reszekció mellett (helyi döntés)

3. Magasabb helyi hibakockázat (HLFR) a következő kritériumok valamelyikének megléte alapján:

   1. Kedvezőtlen oldal
   2. Életkor ≥ 18 év
4. Az indukciós kemoterápia 3. ciklusa után és a 6. ciklus kezdete előtt randomizálható lokalizált betegség esetén, vagy a 6. ciklus után és a 9. ciklus kezdete előtt áttétes betegség esetén

RT1c specifikus beillesztés

1. Elsődleges sugárterápia javasolt (helyi döntés)

2. Magasabb helyi hibakockázat (HLFR) a következő kritériumok valamelyikén:

   1. Kedvezőtlen oldal
   2. Életkor ≥ 18 év
3. Az indukciós kemoterápia 3. ciklusa után és a 6. ciklus kezdete előtt randomizálható lokalizált betegség esetén, vagy a 6. ciklus után és a 9. ciklus kezdete előtt áttétes betegség esetén

RT2

1. Az indukciós kemoterápia 6. ciklusa után és a 9. ciklus kezdete előtt randomizálható.

2. Kedvezőtlen áttétes betegség, a módosított Oberlin prognosztikus pontszám 2-4

   • Megjegyzés: A metasztatikus elváltozások meghatározása az RT2 alkalmassághoz

Módosított Oberlin prognosztikus pontszám (1 pont minden káros tényezőért):

• Életkor ≥10 év
• Szélsőséges, Egyéb, azonosítatlan elsődleges webhely
• Csont és/vagy csontvelő érintettség
• ≥3 metasztatikus hely

Kedvezőtlen áttétes betegség: 2-4 kedvezőtlen tényező Kedvező metasztatikus betegség: 0-1 kedvezőtlen tényező

Fenntartó kemoterápia (nagyon magas kockázatú) – CT2a inklúzió A randomizálást a fenntartó kemoterápia 12. ciklusa során kell elvégezni.

1. Bekerült a FaR-RMS vizsgálatba (a diagnóziskor vagy bármely későbbi időpontban)
2. Nagyon magas kockázatú betegség

3. Frontline indukciós kemoterápiában részesült a FaR-RMS vizsgálat részeként vagy IVA/IVADo alapú kemoterápiás kezeléssel

   a. Azok a betegek, akiknél az ifoszfamidot ciklofoszfamidra cserélték, jogosultak lesznek

4. 11 VnC fenntartó kezelési ciklus befejezése (orális vagy IV kezelés)
5. Nincs bizonyíték progresszív betegségre
6. Súlyos vinkrisztin neuropátia hiánya – azaz a vinkrisztin-kezelés leállítását igényli)
7. Egészségileg alkalmas a kezelés folytatására
8. A páciens beleegyezik abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a terápia alatt és az utolsó próbakezelés után 12 hónapig (nők) vagy 6 hónapig az utolsó próbakezelés után (férfiak), ha a beteg szexuálisan aktív
9. A beteg és/vagy a szülő/törvényes gyám írásos beleegyezése

Kirekesztés

1. Előzetes allo- vagy autológ őssejt-transzplantáció
2. Kontrollálatlan interkurrens betegség vagy aktív fertőzés
3. A vizeletkiáramlás elzáródása, amelyet a kezelés megkezdése előtt nem lehet megszüntetni
4. A húgyhólyag aktív gyulladása (cystitis)
5. Második rosszindulatú daganat
6. Terhes vagy szoptató nők

Fenntartó kemoterápia (nagy kockázatú) – CT2b A randomizálást a fenntartó kemoterápia 6. ciklusa során kell elvégezni. Befogadás

1. Bekerült a FaR-RMS vizsgálatba (a diagnóziskor vagy bármely későbbi időpontban)
2. Magas kockázatú betegség
3. Frontline indukciós kemoterápiát kapott a FaR-RMS vizsgálat részeként vagy egy IVA alapú kemoterápiás kezeléssel. Vegye figyelembe, hogy azok a betegek, akiknél az ifoszfamidot ciklofoszfamidra cserélték, jogosultak
4. 5 ciklus VnC fenntartó kezelés befejeződött
5. Nincs bizonyíték progresszív betegségre
6. Súlyos vinkrisztin neuropátia hiánya, azaz a vinkrisztin-kezelés leállítását igényli
7. Egészségileg alkalmas a kezelés folytatására
8. A páciens beleegyezik abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a terápia alatt és az utolsó próbakezelés után 12 hónapig (nők) vagy 6 hónapig az utolsó próbakezelés után (férfiak), ha a beteg szexuálisan aktív
9. A beteg és/vagy a szülő/törvényes gyám írásos beleegyezése

Kirekesztés

1. Előzetes allo- vagy autológ őssejt-transzplantáció
2. Kontrollálatlan átmeneti betegség vagy aktív fertőzés
3. A vizeletkiáramlás elzáródása, amelyet a kezelés megkezdése előtt nem lehet megszüntetni
4. A húgyhólyag aktív gyulladása (cystitis)
5. Második rosszindulatú daganat
6. Terhes vagy szoptató nők

CT3 Relapszusos kemoterápia

Befogadás:

1. Bekerült a FaR-RMS vizsgálatba (a diagnóziskor vagy bármely későbbi időpontban)
2. A szövettanilag igazolt RMS első vagy azt követő visszaesése
3. Életkor ≥ 6 hónap
4. Mérhető vagy értékelhető betegség
5. Nem kapott citotoxikus kemoterápiát vagy egyéb vizsgálati gyógyszerkészítményt (IMP) az előző három hétben: két héten belül vinorelbin és ciklofoszfamid fenntartó kemoterápia esetén
6. Orvosilag alkalmas próbakezelésre
7. Dokumentált negatív terhességi teszt fogamzóképes nőbetegeknél a tervezett randomizálást követő 7 napon belül
8. A páciens beleegyezik abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a terápia alatt és az utolsó próbakezelés után 12 hónapig (nők) vagy 6 hónapig az utolsó próbakezelés után (férfiak), ha a beteg szexuálisan aktív
9. A beteg és/vagy a szülő/törvényes gyám írásos beleegyezése

Kirekesztés:

1. Előrelépés a frontvonal terápia során, előzetes válasz nélkül (=refrakter az első vonalbeli kezelésre)
2. Korábbi regorafenib vagy temozolomid
3. Aktív > 1. fokozatú hasmenés
4. ALT vagy AST > 3,0 x normál felső határ (ULN)
5. Bilirubin, összesen > 1,5 x ULN; a teljes bilirubin a normálérték felső határának 3-szorosáig megengedett, ha dokumentálják a Gilbert-szindrómát
6. Instabil anginában vagy újonnan fellépő anginában szenvedő betegek (a véletlen besorolás tervezett időpontjától számított 3 hónapon belül), a közelmúltban átesett szívinfarktus (a randomizálást követő 6 hónapon belül) és a New York Heart Association (NYHA) 2-es vagy magasabb besorolása szerinti szívelégtelenségben szenvedő betegek Szívelégtelenség, például pangásos szívelégtelenség (Módosított Ross Heart Failure Classification for Children = 2. osztály) és olyan szívritmuszavarok, amelyek antiaritmiás kezelést igényelnek (béta-blokkolók vagy digoxin megengedettek)
7. Kontrollálatlan magas vérnyomás > 95. centilis kor és nem szerint
8. Előzetes allo- vagy autológ őssejt-transzplantáció
9. Kontrollálatlan inter-currens betegség vagy aktív fertőzés
10. Meglévő egészségügyi állapot, amely kizárja a kezelést
11. Ismert túlérzékenység bármely kezeléssel vagy segédanyaggal szemben
12. Második rosszindulatú daganat
13. Terhes vagy szoptató nők