FaR-RMS: uno studio globale per bambini e adulti con rabdomiosarcoma in prima linea e recidivante (FaR-RMS)

Criteri di inclusione per l'ingresso allo studio - Obbligatorio al primo punto di ingresso allo studio

1. Diagnosi istologicamente confermata di RMS (eccetto RMS pleomorfo)
2. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale

Fase 1b Dose Finding - Inclusione IRIVA

1. Entrato nello studio FaR-RMS alla diagnosi
2. Malattia ad altissimo rischio
3. Età >12 mesi e ≤25 anni
4. Nessun trattamento precedente per RMS diverso dalla chirurgia
5. Idoneo dal punto di vista medico a ricevere cure

6. Funzionalità epatica adeguata:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età, a meno che il paziente non sia noto per avere la sindrome di Gilbert
   2. ALT o AST < 2,5 X ULN per età
7. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0x 109/L
8. Piastrine ≥ 80 x 109/L
9. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina stimata o misurata ≥60 ml/min/1,73 m2
10. Test di gravidanza negativo documentato per pazienti di sesso femminile in età fertile
11. Il paziente accetta di usare la contraccezione durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (femmine) o 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (maschi), se il paziente è sessualmente attivo
12. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale

Esclusione

1. Il peso
2. Diarrea attiva > grado 2
3. Precedente trapianto di cellule staminali allo- o autologhe
4. Malattia intercorrente incontrollata o infezione attiva
5. Condizione medica preesistente che preclude il trattamento
6. Ostruzione del deflusso urinario che non può essere alleviata prima dell'inizio del trattamento
7. Infiammazione attiva della vescica urinaria (cistite)
8. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei trattamenti o degli eccipienti
9. Seconda neoplasia
10. Donne incinte o che allattano

Randomizzazione della chemioterapia in prima linea Rischio molto alto - Inclusione CT1a

1. Entrato nello studio FaR-RMS alla diagnosi
2. Malattia ad altissimo rischio
3. Età ≥ 6 mesi
4. Disponibile per la randomizzazione ≤60 giorni dopo la biopsia/chirurgia diagnostica
5. Nessun trattamento precedente per RMS diverso dalla chirurgia
6. Idoneo dal punto di vista medico a ricevere cure

7. Funzionalità epatica adeguata:

   un. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età, a meno che il paziente non sia noto per avere la sindrome di Gilbert

8. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​x 109/L (tranne nei pazienti con malattia del midollo osseo documentata)
9. Piastrine ≥ 80 x 109/L (tranne nei pazienti con malattia del midollo osseo documentata)
10. Accorciamento frazionale ≥ 28%
11. Test di gravidanza negativo documentato per pazienti di sesso femminile in età fertile
12. Il paziente accetta di usare la contraccezione durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (femmine) o 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (maschi), se il paziente è sessualmente attivo
13. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale

Esclusione

1. Diarrea attiva > grado 2
2. Precedente trapianto di cellule staminali allo- o autologhe
3. Malattia intercorrente incontrollata o infezione attiva
4. Condizione medica preesistente che preclude il trattamento
5. Ostruzione del deflusso urinario che non può essere alleviata prima dell'inizio del trattamento
6. Infiammazione attiva della vescica urinaria (cistite)
7. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei trattamenti o degli eccipienti
8. Seconda neoplasia
9. Donne incinte o che allattano

Randomizzazione della chemioterapia in prima linea Rischio elevato - Inclusione di CT1b

1. Entrato nello studio FaR-RMS alla diagnosi
2. Malattia ad alto rischio
3. Età ≥ 6 mesi
4. Disponibile per la randomizzazione ≤60 giorni dopo la biopsia/chirurgia diagnostica
5. Nessun trattamento precedente per RMS diverso dalla chirurgia
6. Idoneo dal punto di vista medico a ricevere cure

7. Funzionalità epatica adeguata:

   un. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età, tranne se il paziente è noto per avere la sindrome di Gilbert

8. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0x 109/L
9. Piastrine ≥ 80 x 109/L
10. Test di gravidanza negativo documentato per pazienti di sesso femminile in età fertile
11. Il paziente accetta di usare la contraccezione durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (femmine) o 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (maschi), se il paziente è sessualmente attivo
12. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale

Esclusione

1. Diarrea attiva > grado 2
2. Precedente trapianto di cellule staminali allo- o autologhe
3. Malattia intercorrente incontrollata o infezione attiva
4. Condizione medica preesistente che preclude il trattamento
5. Ostruzione del deflusso urinario che non può essere alleviata prima dell'inizio del trattamento
6. Infiammazione attiva della vescica urinaria (cistite)
7. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei trattamenti o degli eccipienti
8. Seconda neoplasia
9. Donne incinte o che allattano

Radioterapia di prima linea Nota: i pazienti idonei possono partecipare a più randomizzazioni di radioterapia.

Inclusione radioterapia - per tutte le randomizzazioni radioterapiche

1. Entrato nello studio FaR-RMS (alla diagnosi o prima della randomizzazione della radioterapia)
2. Malattia a rischio molto alto, rischio alto e rischio standard
3. ≥ 2 anni di età
4. Ricevere un trattamento di induzione in prima linea come parte dello studio FaR-RMS o con un regime chemioterapico basato su IVA/IVADo pazienti per i quali. Si noti che i pazienti per i quali ifosfamide è stata sostituita con ciclofosfamide saranno ammissibili
5. Paziente valutato clinicamente idoneo a ricevere la radioterapia
6. Test di gravidanza negativo documentato per pazienti di sesso femminile in età fertile
7. Il paziente accetta di usare la contraccezione durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (femmine) o 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (maschi), se il paziente è sessualmente attivo
8. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale

Esclusione radioterapia - per tutte le randomizzazioni radioterapiche

1. Precedente trapianto di cellule staminali allo- o autologhe
2. Seconda neoplasia
3. Donne incinte o che allattano
4. Ricevere radioterapia come brachiterapia

RT1a Inclusione specifica

1. Tumore primario ritenuto resecabile (prevista resezione R0/R1 fattibile) dopo 3 cicli di chemioterapia di induzione (6 cicli per malattia metastatica)
2. Radioterapia adiuvante necessaria in aggiunta alla resezione chirurgica (decisione locale).
3. Disponibile per la randomizzazione dopo il ciclo 3 e prima dell'inizio del ciclo 6 della chemioterapia di induzione per la malattia localizzata, o dopo il ciclo 6 e prima dell'inizio del ciclo 9 per la malattia metastatica

Inclusione specifica RT1b

1. Tumore primario ritenuto resecabile (resezione R0/R1 prevista) dopo 3 cicli di chemioterapia di induzione (6 cicli per malattia metastatica).
2. Radioterapia adiuvante necessaria in aggiunta alla resezione chirurgica (decisione locale)

3. Rischio di guasto locale più elevato (HLFR) basato sulla presenza di uno dei seguenti criteri:

   1. Sito sfavorevole
   2. Età ≥ 18 anni
4. Disponibile per la randomizzazione dopo il ciclo 3 e prima dell'inizio del ciclo 6 della chemioterapia di induzione per la malattia localizzata, o dopo il ciclo 6 e prima dell'inizio del ciclo 9 per la malattia metastatica

RT1c Inclusione specifica

1. Radioterapia primaria indicata (decisione locale)

2. Rischio di guasto locale più elevato (HLFR) basato su uno dei seguenti criteri:

   1. Sito sfavorevole
   2. Età ≥ 18 anni
3. Disponibile per la randomizzazione dopo il ciclo 3 e prima dell'inizio del ciclo 6 della chemioterapia di induzione per la malattia localizzata, o dopo il ciclo 6 e prima dell'inizio del ciclo 9 per la malattia metastatica

RT2

1. Disponibile per la randomizzazione dopo il ciclo 6 e prima dell'inizio del ciclo 9 della chemioterapia di induzione.

2. Malattia metastatica sfavorevole, definita come punteggio prognostico di Oberlin modificato 2-4

   • Nota: definizione di lesioni metastatiche per l'ammissibilità RT2

Punteggio prognostico Oberlin modificato (1 punto per ciascun fattore avverso):

• Età ≥10 anni
• Estremità, altro, sito primario non identificato
• Coinvolgimento dell'osso e/o del midollo osseo
• ≥3 siti metastatici

Malattia metastatica sfavorevole: 2-4 fattori avversi Malattia metastatica favorevole: 0-1 fattori avversi

Chemioterapia di mantenimento (rischio molto alto) - Inclusione CT2a La randomizzazione deve avvenire durante il 12° ciclo di chemioterapia di mantenimento.

1. Entrato nello studio FaR-RMS (alla diagnosi o in qualsiasi momento successivo)
2. Malattia ad altissimo rischio

3. Ha ricevuto chemioterapia di induzione in prima linea come parte dello studio FaR-RMS o con un regime chemioterapico basato su IVA/IVADo

   un. Saranno ammissibili i pazienti per i quali ifosfamide è stata sostituita con ciclofosfamide

4. Completato 11 cicli di trattamento di mantenimento VnC (regimi orali o IV)
5. Nessuna evidenza di malattia progressiva
6. Assenza di grave neuropatia da vincristina, ovvero che richiede l'interruzione del trattamento con vincristina)
7. Idoneo dal punto di vista medico a continuare a ricevere cure
8. Il paziente accetta di usare la contraccezione durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (femmine) o 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (maschi), se il paziente è sessualmente attivo
9. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale

Esclusione

1. Precedente trapianto di cellule staminali allo- o autologhe
2. Malattia intercorrente incontrollata o infezione attiva
3. Ostruzione del deflusso urinario che non può essere alleviata prima dell'inizio del trattamento
4. Infiammazione attiva della vescica urinaria (cistite)
5. Seconda neoplasia
6. Donne incinte o che allattano

Chemioterapia di mantenimento (ad alto rischio) - CT2b La randomizzazione deve avvenire durante il 6° ciclo di chemioterapia di mantenimento. Inclusione

1. Entrato nello studio FaR-RMS (alla diagnosi o in qualsiasi momento successivo)
2. Malattia ad alto rischio
3. - Ha ricevuto chemioterapia di induzione in prima linea nell'ambito dello studio FaR-RMS o con un regime chemioterapico basato su IVA. Si noti che i pazienti per i quali ifosfamide è stata sostituita con ciclofosfamide saranno ammissibili
4. Completati 5 cicli di trattamento di mantenimento VnC
5. Nessuna evidenza di malattia progressiva
6. Assenza di grave neuropatia da vincristina, ovvero che richieda l'interruzione del trattamento con vincristina
7. Idoneo dal punto di vista medico a continuare a ricevere cure
8. Il paziente accetta di usare la contraccezione durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (femmine) o 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (maschi), se il paziente è sessualmente attivo
9. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale

Esclusione

1. Precedente trapianto di cellule staminali allo- o autologhe
2. Malattia intercorrente incontrollata o infezione attiva
3. Ostruzione del deflusso urinario che non può essere alleviata prima dell'inizio del trattamento
4. Infiammazione attiva della vescica urinaria (cistite)
5. Seconda neoplasia
6. Donne incinte o che allattano

Chemioterapia recidivante CT3

Inclusione:

1. Entrato nello studio FaR-RMS (alla diagnosi o in qualsiasi momento successivo)
2. Prima o successiva recidiva di RMS verificata istologicamente
3. Età ≥ 6 mesi
4. Malattia misurabile o valutabile
5. Nessuna chemioterapia citotossica o altro medicinale sperimentale (IMP) nelle tre settimane precedenti: entro due settimane per la chemioterapia di mantenimento con vinorelbina e ciclofosfamide
6. Idoneo dal punto di vista medico a ricevere il trattamento di prova
7. Test di gravidanza negativo documentato per pazienti di sesso femminile in età fertile entro 7 giorni dalla randomizzazione pianificata
8. Il paziente accetta di usare la contraccezione durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (femmine) o 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova (maschi), se il paziente è sessualmente attivo
9. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale

Esclusione:

1. Progressione durante la terapia di prima linea senza risposta precedente (=refrattaria al trattamento di prima linea)
2. Precedente regorafenib o temozolomide
3. Diarrea attiva > grado 1
4. ALT o AST >3,0 x limite superiore normale (ULN)
5. Bilirubina, totale >1,5 x ULN; la bilirubina totale è consentita fino a 3 x ULN se la sindrome di Gilbert è documentata
6. Pazienti con angina instabile o angina di nuova insorgenza (entro 3 mesi dalla data prevista per la randomizzazione), infarto miocardico recente (entro 6 mesi dalla randomizzazione) e quelli con insufficienza cardiaca Classificazione 2 o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) Anomalie cardiache come congestizia insufficienza cardiaca (Classificazione Ross Heart Failure modificata per i bambini = classe 2) e aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
7. Ipertensione incontrollata > 95° percentile per età e sesso
8. Precedente trapianto di cellule staminali allo- o autologhe
9. Malattia intercorrente incontrollata o infezione attiva
10. Condizione medica preesistente che preclude il trattamento
11. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei trattamenti o degli eccipienti
12. Seconda neoplasia
13. Donne incinte o che allattano