El ensayo (HD)IVACOV (ensayo de dosis alta de iVermectina contra el COVID-19)

General

COVID-19 es una enfermedad multisistémica causada por el SARS-CoV-2 que se ha convertido en una pandemia en gran parte debido a una combinación de características de transmisión e infección favorables para su propagación, incluido un período preclínico prolongado o también asintomático pero de transmisión, relativamente altamente resistente a la mecánica y barreras físicas y supervivencia prolongada en el aire, y patrones de transmisión aún no aclarados por completo.

Si bien las vacunas no están ampliamente disponibles, la cantidad de casos nuevos no debería disminuir drásticamente, desafortunadamente, dado que un gran porcentaje de la población aún no ha sido infectado por el SARS-CoV-2, la reinfección se vuelve cada vez más plausible con mutaciones en el virus, y las políticas de contención de virus no lograron ser 100% efectivas.

Teniendo en cuenta los posibles enfoques antivirales para la COVID-19, su eficacia solo tiene sentido si se prueba y se administra en las primeras etapas de la enfermedad, durante la diseminación viral. El conocimiento de que el oseltamivir solo es efectivo para la Influenza A en los primeros tres días de la enfermedad encuentra una fuerte plausibilidad y refuerza la esperada falta de efectividad de cualquier medicamento con actividad antiviral in vitro o preliminar reportada cuando se prueba en pacientes hospitalizados o no leves, una vez Los presentes de COVID-19 tienden a presentar síntomas leves durante la etapa de diseminación viral.

Una detección temprana real de COVID-19, es decir, antes de su progresión a más etapas inflamatorias, es un desafío, ya que los primeros síntomas tienden a ser inespecíficos, leves y difícilmente atribuibles a COVID-19. Al sospechar de COVID-19 en presencia de cualquier síntoma, específico de COVID-19 o no, se encontró que la sensibilidad estaba por encima del 90 % mientras que la especificidad también era relativamente alta (por encima del 50 %). Además, el tiempo de tratamiento, en lugar de qué fármaco elegir, podría determinar mejor la eficacia de un enfoque específico.

Ivermectina: potencial actividad antiviral para COVID-19

Entre los medicamentos potencialmente efectivos para el COVID-19, a pesar del uso clásico de antiparasitarios y antisarníferos, la ivermectina ha demostrado actividad antiviral para una variedad de virus al inhibir y reducir la duración de la diseminación viral, incluidos el chikungunya y otros alfavirus, el virus zyka, el virus del dengue y otros virus de ARN de cepa simple.

En la búsqueda de fármacos con actividad anti-SARS-CoV-2, considerando sus efectos sobre otros virus, la ivermectina se probó en un modelo de células Vero-hSLAM y demostró una potente acción in vitro, al reducir la carga viral en 5000x después de 48 horas de incubación . Sin embargo, después de los prometedores resultados iniciales, las simulaciones farmacocinéticas simultáneas sugirieron que sería imposible alcanzar las concentraciones efectivas mínimas dentro del rango de seguridad (EC-50 = 2 Micromol).

Aunque la concentración mínima teórica requerida para la acción antiviral aparentemente era al menos 17 veces mayor que la dosis letal y hasta 10.000 veces las dosis prescritas habitualmente para humanos (IC50 de 2,2 - 2,8 µM para monos), lo que reduciría las posibilidades de eficacia de la ivermectina para COVID-19, estudios observacionales preliminares pero bien estructurados demostraron una acción sinérgica sustancial de la ivermectina cuando se agrega al "tratamiento estándar", generalmente hidroxicloroquina con o sin macrólidos. En un estudio específico, el uso de ivermectina, incluso en dosis bajas, redujo en un 40 % el riesgo absoluto de muerte entre los pacientes más gravemente afectados por la COVID-19.

Algunos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) demostraron la eficacia de la ivermectina cuando se combina con hidroxicloroquina, doxiciclina o azitromicina, tanto en sujetos con COVID-19 levemente (y supuestamente temprano) como más gravemente afectados. Los beneficios demostrados incluyeron una menor progresión de la enfermedad y una reducción de la mortalidad relacionada con la COVID.

En análisis comparativos, las combinaciones entre ivermectina y azitromicina, doxiciclina o hidroxicloroquina demostraron superioridad en comparación con las combinaciones entre hidroxicloroquina y azitromicina o hidroxicloroquina sola.

Los mecanismos exactos de acción siguen siendo nucleares. Al menos un estudio que empleó dosis más altas (0,6 mg/kg/día) demostró actividad antiviral in vivo, pero solo cuando la concentración máxima alcanzó niveles séricos superiores a 160 ng/ml, lo que solo ocurrió en el 45 % de los sujetos, incluso a dosis más altas. Los mecanismos antivirales incluyen la modificación en los patrones de glicación de ACE-2, la inhibición de la helicasa viral (NSP13) y la interrupción del heterodímero alfa-importina.

En una revisión sistemática y metanálisis reciente, también se ha observado una correlación dosis-respuesta en términos de puntos finales, lo que refuerza el papel de la ivermectina como actinas como fármaco de acción anti-SARS-CoV-2. Sin embargo, incluso en dosis más bajas, la ivermectina pudo demostrar beneficios clínicos, lo que permitió la hipótesis de que la ivermectina también ejerce efectos antiinflamatorios, que podrían incluir el bloqueo de la migración de STAT-1 al núcleo, y podrían justificar su uso incluso en etapas posteriores de la enfermedad.

En conjunto, las dosis de ivermectina más altas pero seguras encuentran una mayor plausibilidad y evidencia preliminar para ser probadas en ECA. Además, se deben fomentar los enfoques para aumentar la absorción y la biodisponibilidad de la ivermectina.

Con base en la justificación científica combinada con evidencia preliminar, la ivermectina tiene evidencia suficiente para probarse en dosis más altas en un ECA para COVID-19. Los investigadores proponen probar la ivermectina en dosis altas como tratamiento para pacientes recientemente diagnosticados con COVID-19. Este estudio tiene como objetivo explorar el posible papel protector de la ivermectina en dosis altas en la infección por SARS-CoV-2 en términos de reducción de la duración clínica y virológica de la enfermedad, y prevención del uso de oxígeno, hospitalización, ventilación mecánica, muerte y post-COVID. síntomas persistentes.