(HD)IVACOV-forsøg (The High-Dose IVermectin Against COVID-19 Trial)

samlet set

COVID-19 er en multisystemisk sygdom forårsaget af SARS-CoV-2, der er blevet en pandemi, hovedsagelig på grund af en kombination af gunstige transmissions- og infektionskarakteristika for dens spredning, herunder forlænget præklinisk eller også asymptomatisk, men alligevel overførende periode, relativt meget modstandsdygtig over for mekaniske og fysiske barrierer og forlænget overlevelse i luften, og transmissionsmønstre, der endnu ikke er fuldt belyst.

Selvom vacciner ikke er almindeligt tilgængelige, bør antallet af nye tilfælde desværre ikke falde dramatisk, da en stor procentdel af befolkningen endnu ikke er blevet inficeret med SARS-CoV-2, bliver geninfektion stadig mere plausibel med mutationer i virussen, og politikker for viruskonflikter var ikke 100 % effektive.

I betragtning af potentielle antivirale tilgange til COVID-19 giver deres effektivitet kun mening, hvis de testes og gives tidligt i sygdommen under viral spredning. Erkendelsen af, at oseltamivir kun er effektiv mod influenza A i de første tre dage af sygdom, finder stærk plausibilitet og forstærker den forventede manglende effektivitet af ethvert lægemiddel med in vitro eller foreløbig antiviral aktivitet rapporteret, når de blev testet i hospitalsindlagte eller ikke-milde patienter, én gang COVID-19-tilstedeværelser har en tendens til at give milde symptomer under den virale spredningsfase.

En faktisk tidlig påvisning af COVID-19, dvs. før dens progression til yderligere inflammatoriske stadier, er udfordrende, når de tidligste symptomer har tendens til at være uspecifikke, milde og næppe kan tilskrives COVID-19. Ved mistanke om COVID-19 i nærvær af ethvert symptom, specifikt for COVID-19 eller ej, blev sensitiviteten opfyldt til at være over 90 %, mens specificiteten også var relativt høj (over 50 %). Derudover kunne behandlingstid, snarere end hvilket lægemiddel man skal vælge, bedre bestemme effektiviteten af ​​en specifik tilgang.

Ivermectin: potentiel antiviral aktivitet for COVID-19

Blandt lægemidler, der potentielt er effektive mod COVID-19, har ivermectin på trods af den klassiske brug mod parasitære midler og anti-fnat vist antiviral aktivitet for en række vira ved at hæmme og reducere varigheden af ​​viral udskillelse, herunder chikungunya og andre alfavira, zyka-virus, dengue-virus og andre simple-stamme RNA-vira.

I søgningen efter lægemidler med anti-SARS-CoV-2-aktivitet, i betragtning af dets virkninger på andre vira, blev ivermectin testet i en Vero-hSLAM-cellemodel og påvist potent in vitro-virkning ved at reducere viral belastning med 5000x efter 48 timers inkubation . Efter indledende lovende resultater antydede samtidige farmakokinetiske simuleringer, at de minimale effektive koncentrationer ville være umulige at nå inden for sikkerhedsområdet (EC-50 = 2 mikromol).

Selvom den teoretiske minimumskoncentration, der kræves til antiviral virkning, tilsyneladende var mindst 17 gange højere end den dødelige dosis og op til 10.000 gange den sædvanligvis ordinerede doser til mennesker (IC50 på 2,2 - 2,8 µM for aber), hvilket ville reducere chancerne for ivermectin-effekt for COVID-19 viste foreløbige observationelle, men velstrukturerede undersøgelser en væsentlig synergistisk virkning af ivermectin, når det blev tilføjet til "standard of care", normalt hydroxychloroquin med eller uden makrolider. I en specifik undersøgelse reducerede brugen af ​​ivermectin, selv i lave doser, med 40 % den absolutte risiko for død blandt patienter, der var hårdere ramt af COVID-19.

Nogle randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) viste effektiviteten af ​​ivermectin, når det kombineres med hydroxychloroquin, doxycyclin eller azithromycin, i både mildt (og formodentlig tidligt) og mere alvorligt ramte forsøgspersoner med COVID-19. De påviste fordele omfattede lavere sygdomsprogression og reduceret COVID-relateret dødelighed.

I sammenlignende analyser viste kombinationer mellem ivermectin og azithromycin, doxycyclin eller hydroxychloroquin overlegenhed sammenlignet med kombinationer mellem hydroxychloroquin og azithromycin eller hydroxychloroquin alene.

De nøjagtige virkningsmekanismer forbliver nukleare. Mindst én undersøgelse, der anvendte højere doser (0,6 mg/kg/dag) viste in vivo antiviral aktivitet, men kun når maksimal koncentration nåede serumniveauer over 160 ng/ml, hvilket kun forekom hos 45 % af forsøgspersonerne, selv ved højere doser. De antivirale mekanismer omfatter modifikation af ACE-2-glykationsmønstrene, hæmning af den virale Helicase (NSP13) og afbrydelse af alfa-importin-heterodimeren.

I en nylig systematisk gennemgang og metanalyse er en dosis-respons-korrelation også blevet observeret med hensyn til endepunkter, hvilket forstærker ivermectins rolle som actiner som et anti-SARS-CoV-2-virkende lægemiddel. Selv i lavere doser var ivermectin imidlertid i stand til at påvise kliniske fordele, hvilket muliggjorde hypotesen om, at ivermectin også udøver anti-inflammatoriske virkninger, som kunne omfatte blokering af STAT-1-migrering til kernen og kunne retfærdiggøre dets anvendelse selv på senere stadier af sygdommen.

Samlet finder højere, men sikre ivermectin-doser stærkere plausibilitet og foreløbig bevis for at blive testet i RCT'er. Derudover bør tilgange til at øge ivermectinabsorption og biotilgængelighed fremmes.

Baseret på det videnskabelige rationale kombineret med foreløbige beviser har ivermectin tilstrækkelig evidens til at blive testet ved højere doser i en RCT for COVID-19. Efterforskerne foreslår at teste ivermectin i høje doser som en behandling for patienter, der for nylig er diagnosticeret med COVID-19. Denne undersøgelse har til formål at udforske den mulige beskyttende rolle af højdosis ivermectin i SARS-CoV-2-infektion med hensyn til reduktion af klinik og virologisk sygdomsvarighed og forebyggelse af iltforbrug, hospitalsindlæggelse, mekanisk ventilation, død og post-COVID vedvarende symptomer.