(HD)IVACOV 试验（大剂量伊维菌素抗 COVID-19 试验）

全面的

COVID-19 是一种由 SARS-CoV-2 引起的多系统疾病，已成为大流行病，这在很大程度上是由于其传播的有利传播和感染特征的结合，包括延长的临床前或无症状但传播期，对机械和物理障碍和在空气中长期存活，以及尚未完全阐明的传播模式。

虽然疫苗尚未广泛使用，但新病例的数量不应急剧减少，不幸的是，由于很大一部分人口尚未感染 SARS-CoV-2，因此随着病毒的突变，再次感染变得越来越合理，并且病毒争用策略未能 100% 有效。

考虑到针对 COVID-19 的潜在抗病毒方法，只有在病毒传播期间的疾病早期进行测试和给予，它们的有效性才有意义。 奥司他韦仅在疾病的前三天对 A 型流感有效，这一发现具有很强的可信度，并强化了在住院或非轻度患者中进行测试时报告的任何具有体外或初步抗病毒活性的药物的预期缺乏有效性，一次COVID-19 患者在病毒传播阶段往往会出现轻微症状。

COVID-19 的实际早期检测，即在其进展到进一步的炎症阶段之前，是具有挑战性的，因为最早的症状往往是非特异性的、轻微的，并且很难归因于 COVID-19。 通过在出现任何症状（无论是否特定于 COVID-19）的情况下怀疑 COVID-19，敏感性达到 90% 以上，而特异性也相对较高（50% 以上）。 此外，治疗时间，而不是选择哪种药物，可以更好地确定特定方法的有效性。

伊维菌素：对 COVID-19 的潜在抗病毒活性

在可能对 COVID-19 有效的药物中，尽管使用了经典的抗寄生虫药和抗疥疮药，但伊维菌素通过抑制和减少病毒脱落持续时间证明了对多种病毒的抗病毒活性，包括基孔肯雅病毒和其他甲病毒、zyka 病毒、登革热病毒和其他单株 RNA 病毒。

在寻找具有抗 SARS-CoV-2 活性的药物时，考虑到它对其他病毒的影响，伊维菌素在 Vero-hSLAM 细胞模型中进行了测试，并证明了有效的体外作用，在孵育 48 小时后将病毒载量降低 5000 倍. 然而，在获得初步有希望的结果后，同时进行的药代动力学模拟表明，在安全范围内 (EC-50 = 2 Micromol) 不可能达到最低有效浓度。

尽管抗病毒作用所需的理论最低浓度显然比致死剂量高至少 17 倍，并且高达人类通常规定剂量的 10,000 倍（猴子的 IC50 为 2.2 - 2.8 µM），这会降低伊维菌素发挥作用的机会对于 COVID-19，初步的观察性但结构良好的研究表明，将伊维菌素添加到“护理标准”（通常是含或不含大环内酯类药物的羟氯喹）中时，具有显着的协同作用。 在一项特定研究中，使用伊维菌素，即使是低剂量，也能将受 COVID-19 影响更严重的患者的绝对死亡风险降低 40%。

一些随机临床试验 (RCT) 证明了伊维菌素与羟氯喹、多西环素或阿奇霉素联合使用时对受 COVID-19 轻度（可能是早期）和较重影响的受试者的疗效。 已证明的益处包括疾病进展减缓和 COVID 相关死亡率降低。

在比较分析中，伊维菌素与阿奇霉素、多西环素或羟氯喹的组合与羟氯喹与阿奇霉素或羟氯喹单独组合相比具有优势。

确切的作用机制仍然是核心。 至少一项采用更高剂量（0.6mg/kg/天）的研究证明了体内抗病毒活性，但只有当最大浓度达到血清水平高于 160 ng/ml 时，这仅发生在 45% 的受试者中，即使在更高剂量下也是如此。 抗病毒机制包括 ACE-2 糖基化模式的修饰、病毒解旋酶 (NSP13) 的抑制和α-输入蛋白异二聚体的破坏。

在最近的一项系统回顾和荟萃分析中，还观察到了终点方面的剂量反应相关性，加强了伊维菌素作为肌动蛋白作为抗 SARS-CoV-2 作用药物的作用。 然而，即使在较低剂量的情况下，伊维菌素也能够证明其临床益处，从而支持伊维菌素也发挥抗炎作用的假设，这可能包括阻断 STAT-1 向细胞核的迁移，并且可以证明即使在晚期阶段也可以使用它。这种病。

总的来说，更高但更安全的伊维菌素剂量具有更强的合理性和初步证据，需要在 RCT 中进行测试。 此外，应鼓励采用增加伊维菌素吸收和生物利用度的方法。

基于科学原理和初步证据，伊维菌素有足够的证据在更高剂量的 RCT 中对 COVID-19 进行测试。 研究人员建议测试高剂量伊维菌素作为最近诊断为 COVID-19 的患者的治疗方法。 本研究旨在探讨大剂量伊维菌素对 SARS-CoV-2 感染的可能保护作用，包括减少临床和病毒学病程，以及预防氧气使用、住院、机械通气、死亡和 COVID 后感染持续的症状。