The (HD)IVACOV Trial (The High-Dose IVermectin Against COVID-19 Trial)

No geral

O COVID-19 é uma doença multissistêmica causada pelo SARS-CoV-2 que se tornou uma pandemia em grande parte devido a uma combinação de transmissão favorável e características de infecção para sua disseminação, incluindo período pré-clínico prolongado ou também assintomático, mas transmissor, relativamente altamente resistente a infecções mecânicas e barreiras físicas e sobrevivência prolongada no ar, e padrões de transmissão ainda não totalmente elucidados.

Embora as vacinas não estejam amplamente disponíveis, o número de novos casos não deve diminuir drasticamente, infelizmente, como uma grande porcentagem da população ainda não foi infectada pelo SARS-CoV-2, a reinfecção torna-se cada vez mais plausível com mutações no vírus e as políticas de contenção de vírus falharam em ser 100% eficazes.

Considerando possíveis abordagens antivirais para COVID-19, sua eficácia só faz sentido se testada e administrada no início da doença, durante a disseminação viral. O conhecimento de que o oseltamivir só é eficaz para Influenza A nos primeiros três dias de doença encontra forte plausibilidade e reforça a esperada falta de eficácia de qualquer medicamento com atividade antiviral in vitro ou preliminar relatada quando testada em pacientes hospitalizados ou não leves, uma vez A COVID-19 apresenta tendência a apresentar sintomas leves durante a fase de disseminação viral.

A detecção precoce real do COVID-19, ou seja, antes de sua progressão para outros estágios inflamatórios, é um desafio, uma vez que os primeiros sintomas tendem a ser inespecíficos, leves e dificilmente atribuíveis ao COVID-19. Ao suspeitar de COVID-19 na presença de qualquer sintoma, específico para COVID-19 ou não, a sensibilidade foi superior a 90%, enquanto a especificidade também foi relativamente alta (acima de 50%). Além disso, o tempo para tratar, em vez de qual medicamento escolher, pode determinar melhor a eficácia de uma abordagem específica.

Ivermectina: potencial atividade antiviral para COVID-19

Entre os medicamentos potencialmente eficazes para COVID-19, apesar do uso clássico de antiparasitários e anti-sarna, a ivermectina demonstrou atividade antiviral para uma variedade de vírus, inibindo e reduzindo a duração da excreção viral, incluindo chikungunya e outros alfavírus, vírus zyka, vírus da dengue e outros vírus de ARN de estirpe simples.

Na busca por drogas com atividade anti-SARS-CoV-2, considerando seus efeitos sobre outros vírus, a ivermectina foi testada em modelo celular Vero-hSLAM e demonstrou potente ação in vitro, ao reduzir a carga viral em 5000x após 48 horas de incubação . Entretanto, após resultados iniciais promissores, simulações farmacocinéticas simultâneas sugeriram que as concentrações efetivas mínimas seriam inviáveis ​​de serem alcançadas dentro da faixa de segurança (EC-50 = 2 Micromol).

Embora a concentração mínima teórica necessária para a ação antiviral fosse aparentemente pelo menos 17 vezes maior que a dose letal e até 10.000 vezes as doses usualmente prescritas para humanos (IC50 de 2,2 - 2,8 µM para macacos), o que reduziria as chances de eficácia da ivermectina para COVID-19, estudos observacionais preliminares, mas bem estruturados, demonstraram ação sinérgica substancial da ivermectina quando adicionada ao "padrão de atendimento", geralmente hidroxicloroquina com ou sem macrolídeos. Em um estudo específico, o uso de ivermectina, mesmo em baixas doses, reduziu em 40% o risco absoluto de morte entre os pacientes mais gravemente acometidos pela COVID-19.

Alguns ensaios clínicos randomizados (RCTs) demonstraram a eficácia da ivermectina quando combinada com hidroxicloroquina, doxiciclina ou azitromicina, tanto em indivíduos levemente (e presumivelmente precoces) quanto em indivíduos mais gravemente afetados com COVID-19. Os benefícios demonstrados incluíram menor progressão da doença e redução da mortalidade relacionada ao COVID.

Em análises comparativas, as combinações entre ivermectina e azitromicina, doxiciclina ou hidroxicloroquina demonstraram superioridade em relação às combinações entre hidroxicloroquina e azitromicina ou hidroxicloroquina isoladamente.

Os mecanismos exatos de ação permanecem nucleares. Pelo menos um estudo empregando doses mais altas (0,6mg/kg/dia) demonstrou atividade antiviral in vivo, mas apenas quando a concentração máxima atingiu níveis séricos acima de 160 ng/ml, o que ocorreu em apenas 45% dos indivíduos, mesmo em doses mais altas. Os mecanismos antivirais incluem modificação nos padrões de glicação da ECA-2, inibição da Helicase viral (NSP13) e rompimento do heterodímero alfa-importina.

Em uma recente revisão sistemática e metanálise, uma correlação dose-resposta também foi observada em termos de endpoints, reforçando o papel da ivermectina como actinas como um medicamento de ação anti-SARS-CoV-2. No entanto, mesmo em doses mais baixas, a ivermectina foi capaz de demonstrar benefícios clínicos, permitindo a hipótese de que a ivermectina também exerça efeitos anti-inflamatórios, o que poderia incluir o bloqueio da migração de STAT-1 para o núcleo, e poderia justificar seu uso mesmo em fases mais avançadas da doença. a doença.

Coletivamente, doses de ivermectina mais altas, porém seguras, encontram plausibilidade mais forte e evidências preliminares a serem testadas em RCTs. Além disso, abordagens para aumentar a absorção e a biodisponibilidade da ivermectina devem ser encorajadas.

Com base na fundamentação científica combinada com evidências preliminares, a ivermectina tem evidências suficientes para ser testada em doses mais altas em um RCT para COVID-19. Os pesquisadores propõem testar a ivermectina em altas doses como tratamento para pacientes recentemente diagnosticados com COVID-19. Este estudo pretende explorar o possível papel protetor da ivermectina em altas doses na infecção por SARS-CoV-2 em termos de redução da duração clínica e virológica da doença e prevenção do uso de oxigênio, hospitalização, ventilação mecânica, morte e pós-COVID sintomas persistentes.