Lo studio (HD)IVACOV (lo studio IVermectina ad alto dosaggio contro il COVID-19)

Globale

COVID-19 è una malattia multisistemica causata da SARS-CoV-2 che è diventata una pandemia in gran parte a causa di una combinazione di caratteristiche di trasmissione e infezione favorevoli per la sua diffusione, compreso un periodo preclinico prolungato o anche asintomatico ma trasmissivo, relativamente altamente resistente all'azione meccanica e barriere fisiche e sopravvivenza prolungata nell'aria e schemi di trasmissione non ancora del tutto chiariti.

Sebbene i vaccini non siano ampiamente disponibili, il numero di nuovi casi non dovrebbe diminuire drasticamente, purtroppo, poiché un'ampia percentuale della popolazione non è stata ancora infettata dal SARS-CoV-2, la reinfezione diventa sempre più plausibile con mutazioni nel virus e le politiche di contenimento dei virus non sono riuscite a essere efficaci al 100%.

Considerando i potenziali approcci antivirali per COVID-19, la loro efficacia ha senso solo se testata e somministrata all'inizio della malattia, durante la diffusione virale. L'apprendimento che l'oseltamivir è efficace solo per l'influenza A nei primi tre giorni di malattia trova una forte plausibilità e rafforza l'attesa mancanza di efficacia di qualsiasi farmaco con attività antivirale in vitro o preliminare riportata quando testato in pazienti ospedalizzati o non lievi, una volta I presenti di COVID-19 tendono a presentare sintomi lievi durante la fase di disseminazione virale.

Un'effettiva diagnosi precoce di COVID-19, cioè prima della sua progressione verso ulteriori stadi infiammatori, è impegnativa, una volta che i primi sintomi tendono ad essere aspecifici, lievi e difficilmente attribuibili a COVID-19. Sospettando di COVID-19 in presenza di qualsiasi sintomo, specifico per COVID-19 o meno, la sensibilità è risultata superiore al 90% mentre anche la specificità era relativamente alta (superiore al 50%). Inoltre, il tempo di trattamento, piuttosto che il farmaco da scegliere, potrebbe determinare meglio l'efficacia di un approccio specifico.

Ivermectina: potenziale attività antivirale per COVID-19

Tra i farmaci potenzialmente efficaci per COVID-19, nonostante il classico uso antiparassitario e anti-scabbia, l'ivermectina ha dimostrato attività antivirale per una varietà di virus inibendo e riducendo la durata della diffusione virale, inclusi chikungunya e altri alfavirus, virus zyka, virus della dengue e altri virus a RNA a ceppo semplice.

Nella ricerca di farmaci con attività anti-SARS-CoV-2, considerando i suoi effetti su altri virus, l'ivermectina è stata testata in un modello cellulare Vero-hSLAM e ha dimostrato una potente azione in vitro, riducendo la carica virale di 5000 volte dopo 48 ore di incubazione . Tuttavia, dopo i promettenti risultati iniziali, le simulazioni farmacocinetiche simultanee hanno suggerito che le concentrazioni minime efficaci non sarebbero raggiungibili entro l'intervallo di sicurezza (EC-50 = 2 micromol).

Sebbene la concentrazione minima teorica richiesta per l'azione antivirale fosse apparentemente almeno 17 volte superiore alla dose letale e fino a 10.000 volte le dosi normalmente prescritte per l'uomo (IC50 di 2,2 - 2,8 µM per le scimmie), il che ridurrebbe le possibilità di efficacia dell'ivermectina per COVID-19, studi osservazionali preliminari ma ben strutturati hanno dimostrato una sostanziale azione sinergica dell'ivermectina quando aggiunta allo "standard di cura", solitamente idrossiclorochina con o senza macrolidi. In uno studio specifico, l'uso di ivermectina, anche a basse dosi, ha ridotto del 40% il rischio assoluto di morte tra i pazienti più gravemente colpiti da COVID-19.

Alcuni studi clinici randomizzati (RCT) hanno dimostrato l'efficacia dell'ivermectina quando combinata con idrossiclorochina, doxiciclina o azitromicina, sia in soggetti lievemente (e presumibilmente precoci) che più gravemente affetti da COVID-19. I benefici dimostrati includevano una minore progressione della malattia e una ridotta mortalità correlata a COVID.

Nelle analisi comparative, le combinazioni tra ivermectina e azitromicina, doxiciclina o idrossiclorochina hanno dimostrato superiorità rispetto alle combinazioni tra idrossiclorochina e azitromicina o idrossiclorochina da sole.

Gli esatti meccanismi d'azione rimangono nucleari. Almeno uno studio che impiega dosi più elevate (0,6 mg/kg/giorno) ha dimostrato attività antivirale in vivo, ma solo quando la concentrazione massima ha raggiunto livelli sierici superiori a 160 ng/ml, cosa che si è verificata solo nel 45% dei soggetti, anche a dosi più elevate. I meccanismi antivirali includono la modifica nei modelli di glicazione ACE-2, l'inibizione dell'elicasi virale (NSP13) e l'interruzione dell'eterodimero alfa-importina.

In una recente revisione sistematica e metanalisi, è stata osservata anche una correlazione dose-risposta in termini di endpoint, rafforzando il ruolo dell'ivermectina come actina come farmaco ad azione anti-SARS-CoV-2. Tuttavia, anche a dosi più basse l'ivermectina è stata in grado di dimostrare benefici clinici, consentendo l'ipotesi che l'ivermectina eserciti anche effetti antinfiammatori, che potrebbero includere il blocco della migrazione di STAT-1 al nucleo, e potrebbe giustificarne l'uso anche nelle fasi successive della la malattia.

Collettivamente, dosi di ivermectina più elevate ma sicure trovano maggiore plausibilità e prove preliminari da testare negli RCT. Inoltre, dovrebbero essere incoraggiati approcci per aumentare l'assorbimento e la biodisponibilità dell'ivermectina.

Sulla base del razionale scientifico combinato con prove preliminari, l'ivermectina ha prove sufficienti per essere testata a dosi più elevate in un RCT per COVID-19. I ricercatori propongono di testare l'ivermectina ad alte dosi come trattamento per i pazienti recentemente diagnosticati con COVID-19. Questo studio ha lo scopo di esplorare il possibile ruolo protettivo dell'ivermectina ad alte dosi nell'infezione da SARS-CoV-2 in termini di riduzione della durata della malattia clinica e virologica e prevenzione dell'uso di ossigeno, ospedalizzazione, ventilazione meccanica, morte e post-COVID sintomi persistenti.