Zkouška (HD)IVACOV (Zkouška s vysokými dávkami IVermektinu proti COVID-19)

Celkově

COVID-19 je multisystémové onemocnění způsobené SARS-CoV-2, které se stalo pandemií především díky kombinaci příznivých přenosových a infekčních charakteristik pro jeho šíření, včetně prodlouženého preklinického nebo také asymptomatického, ale přesto přenosného období, relativně vysoce odolné vůči mechanickému a fyzické bariéry a prodloužené přežití ve vzduchu a vzorce přenosu, které ještě nejsou zcela objasněny.

Zatímco vakcíny nejsou široce dostupné, počet nových případů by se neměl dramaticky snižovat, bohužel, protože velké procento populace dosud nebylo infikováno SARS-CoV-2, reinfekce se stává stále pravděpodobnější mutacemi viru a Zásady boje proti virům nebyly 100% účinné.

S ohledem na potenciální antivirové přístupy pro COVID-19 má jejich účinnost smysl pouze tehdy, pokud jsou testovány a podávány v rané fázi onemocnění, během šíření viru. Zjištění, že oseltamivir je účinný pouze na chřipku A v prvních třech dnech onemocnění, je velmi věrohodné a posiluje očekávanou nedostatečnou účinnost jakéhokoli léku s in vitro nebo předběžnou antivirovou aktivitou hlášenou při testování u hospitalizovaných nebo nelehkých pacientů. Příznaky COVID-19 mají tendenci vykazovat mírné příznaky ve fázi šíření viru.

Skutečná časná detekce COVID-19, tedy ještě před jeho progresí do dalších zánětlivých stadií, je náročná, jakmile nejranější příznaky bývají nespecifické, mírné a jen stěží je lze připsat COVID-19. Při podezření na COVID-19 v přítomnosti jakéhokoli příznaku, specifického pro COVID-19 nebo ne, byla splněna senzitivita vyšší než 90 %, zatímco specificita byla také relativně vysoká (nad 50 %). Účinnost konkrétního přístupu by navíc mohl lépe určit čas do léčby, spíše než jaký lék zvolit.

Ivermektin: potenciální antivirová aktivita pro COVID-19

Mezi léky potenciálně účinnými pro COVID-19, navzdory klasickému použití antiparazitik a svrabů, ivermektin prokázal antivirovou aktivitu pro různé viry inhibicí a zkrácením doby šíření viru, včetně chikungunya a dalších alfavirů, viru zyka, viru dengue a jiné RNA viry jednoduchého kmene.

Při hledání léků s anti-SARS-CoV-2 aktivitou, s ohledem na jeho účinky na jiné viry, byl ivermektin testován na buněčném modelu Vero-hSLAM a prokázal silný účinek in vitro, snížením virové zátěže 5000x po 48 hodinách inkubace. . Po počátečních slibných výsledcích však simultánní farmakokinetické simulace naznačovaly, že minimální účinné koncentrace by nebylo možné dosáhnout v bezpečnostním rozmezí (EC-50 = 2 mikromoly).

Ačkoli teoretická minimální koncentrace požadovaná pro antivirový účinek byla zjevně alespoň 17krát vyšší než smrtelná dávka a až 10 000krát vyšší než obvykle předepsané dávky pro člověka (IC50 2,2 - 2,8 µM pro opice), což by snížilo šance na účinnost ivermektinu pokud jde o COVID-19, předběžné pozorovací, ale dobře strukturované studie prokázaly podstatné synergické působení ivermektinu, když byl přidán ke „standardní péči“, obvykle hydroxychlorochin s nebo bez makrolidů. Ve specifické studii použití ivermektinu, a to i v nízkých dávkách, snížilo o 40 % absolutní riziko úmrtí u pacientů vážněji postižených COVID-19.

Některé randomizované klinické studie (RCT) prokázaly účinnost ivermektinu v kombinaci s hydroxychlorochinem, doxycyklinem nebo azithromycinem u mírně (a pravděpodobně časně) i závažněji postižených subjektů s COVID-19. Prokázané přínosy zahrnovaly nižší progresi onemocnění a nižší úmrtnost související s COVID.

Ve srovnávacích analýzách prokázaly kombinace mezi ivermektinem a azithromycinem, doxycyklinem nebo hydroxychlorochinem převahu ve srovnání s kombinacemi mezi hydroxychlorochinem a azithromycinem nebo samotným hydroxychlorochinem.

Přesné mechanismy účinku zůstávají jaderné. Alespoň jedna studie využívající vyšší dávky (0,6 mg/kg/den) prokázala in vivo antivirovou aktivitu, ale pouze tehdy, když maximální koncentrace dosáhla sérových hladin nad 160 ng/ml, což se vyskytlo pouze u 45 % subjektů, a to i při vyšších dávkách. Antivirové mechanismy zahrnují modifikaci v ACE-2 glykačních vzorcích, inhibici virové helikázy (NSP13) a narušení heterodimeru alfa-importinu.

V nedávném systematickém přehledu a metaanalýze byla také pozorována korelace mezi dávkou a odezvou z hlediska koncových bodů, což posiluje roli ivermektinu jako aktinů jako léčiva působícího proti SARS-CoV-2. Nicméně i v nižších dávkách byl ivermektin schopen prokázat klinické přínosy, což umožnilo hypotézu, že ivermektin má také protizánětlivé účinky, které by mohly zahrnovat zablokování migrace STAT-1 do jádra a mohly by ospravedlnit jeho použití i v pozdějších fázích nemoc.

Souhrnně vyšší, ale bezpečné dávky ivermektinu nalézají větší věrohodnost a předběžné důkazy, které je třeba testovat v RCT. Kromě toho by měly být podporovány přístupy ke zvýšení absorpce a biologické dostupnosti ivermektinu.

Na základě vědeckého zdůvodnění v kombinaci s předběžnými důkazy má ivermektin dostatečné důkazy, aby mohl být testován ve vyšších dávkách v RCT pro COVID-19. Výzkumníci navrhují testovat ivermektin ve vysokých dávkách jako léčbu pro pacienty, kterým byl nedávno diagnostikován COVID-19. Cílem této studie je prozkoumat možnou ochrannou roli ivermektinu ve vysokých dávkách při infekci SARS-CoV-2, pokud jde o zkrácení klinického a virologického trvání onemocnění a prevenci spotřeby kyslíku, hospitalizace, mechanické ventilace, úmrtí a post-COVID. přetrvávající příznaky.