Die (HD)IVACOV-Studie (The High-Dose IVermectin Against COVID-19 Trial)

Gesamt

COVID-19 ist eine durch SARS-CoV-2 verursachte multisystemische Erkrankung, die vor allem aufgrund einer Kombination aus günstigen Übertragungs- und Infektionsmerkmalen für ihre Ausbreitung zu einer Pandemie geworden ist, einschließlich verlängerter präklinischer oder auch asymptomatischer, aber dennoch übertragender Zeit, relativ hoher Resistenz gegen mechanische und physische Barrieren und verlängertes Überleben in der Luft sowie Übertragungsmuster, die noch nicht vollständig aufgeklärt sind.

Während Impfstoffe nicht allgemein verfügbar sind, sollte die Zahl der Neuerkrankungen leider nicht dramatisch zurückgehen, da ein großer Prozentsatz der Bevölkerung noch nicht mit SARS-CoV-2 infiziert wurde, wird eine erneute Infektion mit Mutationen im Virus zunehmend plausibel und Richtlinien für Virenkonflikte waren nicht zu 100 % wirksam.

In Anbetracht potenzieller antiviraler Ansätze für COVID-19 ist ihre Wirksamkeit nur sinnvoll, wenn sie früh im Krankheitsverlauf während der Virusverbreitung getestet und verabreicht wird. Die Erkenntnis, dass Oseltamivir bei Influenza A nur in den ersten drei Krankheitstagen wirksam ist, erscheint sehr plausibel und verstärkt den erwarteten Mangel an Wirksamkeit eines Medikaments mit in vitro oder vorläufiger antiviraler Aktivität, über das berichtet wird, wenn es einmal bei hospitalisierten oder nicht milden Patienten getestet wurde COVID-19-Patienten neigen dazu, während der Phase der Virusverbreitung leichte Symptome zu zeigen.

Eine tatsächliche Früherkennung von COVID-19, d. h. vor seinem Fortschreiten in weitere Entzündungsstadien, ist eine Herausforderung, da die frühesten Symptome eher unspezifisch, mild und kaum auf COVID-19 zurückzuführen sind. Bei Verdacht auf COVID-19 bei Vorliegen eines Symptoms, ob spezifisch für COVID-19 oder nicht, wurde eine Sensitivität von über 90 % erreicht, während die Spezifität ebenfalls relativ hoch war (über 50 %). Darüber hinaus könnte die Behandlungsdauer und nicht das zu wählende Medikament die Wirksamkeit eines bestimmten Ansatzes besser bestimmen.

Ivermectin: potenzielle antivirale Aktivität für COVID-19

Unter den potenziell wirksamen Medikamenten für COVID-19 hat Ivermectin trotz der klassischen Anwendung als Antiparasitikum und gegen Krätze eine antivirale Aktivität für eine Vielzahl von Viren gezeigt, indem es die Dauer der Virusausscheidung hemmt und verkürzt, einschließlich Chikungunya- und anderer Alphaviren, Zyka-Virus, Dengue-Virus und andere RNA-Viren einfacher Stämme.

Bei der Suche nach Arzneimitteln mit Anti-SARS-CoV-2-Aktivität wurde Ivermectin unter Berücksichtigung seiner Auswirkungen auf andere Viren in einem Vero-hSLAM-Zellmodell getestet und zeigte eine starke In-vitro-Wirkung, indem es die Viruslast nach 48-stündiger Inkubation um das 5000-fache reduzierte . Nach ersten vielversprechenden Ergebnissen legten simultane pharmakokinetische Simulationen jedoch nahe, dass die minimalen wirksamen Konzentrationen nicht innerhalb des Sicherheitsbereichs (EC-50 = 2 Mikromol) erreicht werden könnten.

Obwohl die theoretische Mindestkonzentration, die für eine antivirale Wirkung erforderlich ist, anscheinend mindestens 17-mal höher war als die tödliche Dosis und bis zu 10.000-mal höher als die üblicherweise verschriebenen Dosen für Menschen (IC50 von 2,2 - 2,8 µM für Affen), würde dies die Wahrscheinlichkeit einer Wirksamkeit von Ivermectin verringern Für COVID-19 zeigten vorläufige, aber gut strukturierte Beobachtungsstudien eine erhebliche synergistische Wirkung von Ivermectin, wenn es zu „Standard of Care“, normalerweise Hydroxychloroquin mit oder ohne Makrolide, hinzugefügt wird. In einer spezifischen Studie reduzierte die Anwendung von Ivermectin selbst in niedrigen Dosen das absolute Sterberisiko bei Patienten, die stärker von COVID-19 betroffen waren, um 40 %.

Einige randomisierte klinische Studien (RCTs) zeigten die Wirksamkeit von Ivermectin in Kombination mit Hydroxychloroquin, Doxycyclin oder Azithromycin sowohl bei leicht (und vermutlich früh) als auch bei schwerer betroffenen Patienten mit COVID-19. Zu den nachgewiesenen Vorteilen gehörten eine geringere Krankheitsprogression und eine geringere COVID-bedingte Sterblichkeit.

In vergleichenden Analysen zeigten Kombinationen zwischen Ivermectin und Azithromycin, Doxycyclin oder Hydroxychloroquin eine Überlegenheit gegenüber Kombinationen zwischen Hydroxychloroquin und Azithromycin oder Hydroxychloroquin allein.

Die genauen Wirkmechanismen bleiben nuklear. Mindestens eine Studie mit höheren Dosen (0,6 mg/kg/Tag) zeigte eine antivirale In-vivo-Aktivität, jedoch nur, wenn die maximale Konzentration Serumspiegel über 160 ng/ml erreichte, was selbst bei höheren Dosen nur bei 45 % der Probanden auftrat. Zu den antiviralen Mechanismen gehören die Modifikation der ACE-2-Glykationsmuster, die Hemmung der viralen Helikase (NSP13) und die Störung des Alpha-Importin-Heterodimers.

In einer kürzlich durchgeführten systematischen Überprüfung und Metaanalyse wurde auch eine Dosis-Wirkungs-Korrelation in Bezug auf Endpunkte beobachtet, was die Rolle von Ivermectin als Aktin als Medikament mit Anti-SARS-CoV-2-Wirkung unterstreicht. Allerdings konnte Ivermectin auch in niedrigeren Dosen klinische Vorteile zeigen, was die Hypothese zulässt, dass Ivermectin auch entzündungshemmende Wirkungen ausübt, die die Blockierung der STAT-1-Migration zum Zellkern umfassen könnten, und seine Verwendung auch in späteren Stadien rechtfertigen könnte die Krankheit.

Insgesamt finden höhere, aber sichere Ivermectin-Dosen eine stärkere Plausibilität und vorläufige Beweise, die in RCTs getestet werden müssen. Darüber hinaus sollten Ansätze zur Erhöhung der Resorption und Bioverfügbarkeit von Ivermectin gefördert werden.

Basierend auf der wissenschaftlichen Begründung in Kombination mit vorläufigen Beweisen hat Ivermectin ausreichende Beweise, um in einer RCT für COVID-19 in höheren Dosen getestet zu werden. Die Forscher schlagen vor, Ivermectin in hohen Dosen als Behandlung für Patienten zu testen, bei denen kürzlich COVID-19 diagnostiziert wurde. Diese Studie soll die mögliche schützende Rolle von hochdosiertem Ivermectin bei einer SARS-CoV-2-Infektion im Hinblick auf die Verkürzung der klinischen und virologischen Erkrankungsdauer und die Verhinderung von Sauerstoffverbrauch, Krankenhausaufenthalt, mechanischer Beatmung, Tod und Post-COVID untersuchen anhaltende Symptome.