Un ensayo de dosis única y repetida en participantes con insuficiencia hepática

Criterios de inclusión:

Principales Criterios de Inclusión:

1. Hombres o mujeres, de cualquier raza, ≥ 18 y ≤ 75 años de edad al momento de la inscripción
2. Índice de masa corporal (IMC) de ≥ 18-40 kg/m2

3. Participantes con insuficiencia hepática:

   1. PARTE 1 y PARTE 2: Insuficiencia hepática moderada, según lo definido por la puntuación de Child-Pugh (Child-Pugh B) [1] que muestran signos físicos consistentes con insuficiencia hepática estable y sin trastornos médicos significativos no relacionados con su trastorno hepático y están en medicación concomitante estable durante 2 semanas antes y durante la duración de este estudio
   2. PARTE 3: Insuficiencia hepática grave según la definición de la puntuación de Child-Pugh (Child Pugh C) que muestran signos físicos compatibles con insuficiencia hepática estable y sin trastornos médicos significativos no relacionados con su trastorno hepático y reciben medicación concomitante estable durante 2 semanas antes de y durante la duración de este estudio

4. Participantes sanos (controles) en PARTE 1 y PARTE 3:

   1. Sano según lo determinado por el investigador, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y evaluación cardíaca
   2. Haga coincidir al menos uno de los participantes con insuficiencia hepática moderada o grave con respecto al sexo, la edad (±10 años) y el índice de masa corporal (IMC) ± 15 % (asegúrese de que cada participante con insuficiencia hepática tenga al menos 1 control coincidente)
5. Mujeres en edad fértil definidas como permanentemente estériles o posmenopáusicas
6. Los hombres aceptarán usar anticonceptivos durante todo el estudio y hasta 90 días después de la visita de seguimiento.
7. Los participantes masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma desde la fecha de la aleatorización (día 1) hasta 90 días después de la visita de seguimiento.
8. Capaz de comprender y dispuesto a firmar un ICF y cumplir con las restricciones del estudio

Criterio de exclusión:

Todas las partes y todos los grupos (control de voluntarios sanos y con insuficiencia hepática)

1. Antecedentes de un trasplante de órganos, incluidos antecedentes remotos de trasplante de médula ósea.
2. Antecedentes de enfermedad febril dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o participantes con evidencia de infección activa
3. Uso de cualquier glucocorticoide oral en cualquier dosis dentro de los 30 días anteriores a la selección y hasta la finalización del estudio
4. Haber completado o retirado previamente de un estudio que investigaba GB1211 y haber recibido previamente el producto en investigación
5. Participante que, en opinión del Investigador (o Designado), no debería participar en este estudio
6. Pacientes vulnerables/institucionalizados
7. Pacientes relacionados con el investigador principal (PI)/personal del sitio
8. Si es mujer, la participante está en edad fértil
9. Participación en un estudio clínico que implique la administración de un agente en investigación, p. nueva entidad química o un producto biológico en los últimos 90 días (o 5 múltiplos de vida media, lo que sea más largo) antes de la dosificación.
10. Historial médico de enfermedad cardíaca y/o anomalías ECG clínicamente significativas. Un ECG anormal se define como PR > 220 ms, complejo QRS > 120 ms, QTcF > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres), o cualquier otro cambio morfológico, además de cambios inespecíficos de la onda T
11. Donación o pérdida de ≥ 400 ml de sangre o plasma menos de 4 semanas antes de la selección, o más si así lo exigen las reglamentaciones locales
12. Prueba de VIH positiva
13. Haber recibido vacuna(s) viva(s) dentro de los 30 días anteriores a la Selección o que requerirá una(s) vacuna(s) y hasta la finalización del estudio
14. Uso de cualquier medicamento/producto que pueda inhibir la excreción biliar, p. quelantes de sales biliares, ácido micofenólico, warfarina y digoxina, dentro de los 30 días anteriores a la selección y hasta la finalización del estudio
15. Uso de cualquier medicamento/producto que pueda inhibir la excreción renal; p.ej. cimetidina, pirimetamina, dolutegravir, probenecid, dentro de los 30 días anteriores a la selección y hasta la finalización del estudio

16. El uso de cualquier medicamento/producto que sea un inhibidor conocido de la P-gp (p. claritromicina, fostamatinib, quinidina, quinina) e inductores de P-gp (p. carbmazepina, rifampicina, hierba de San Juan) dentro de los 30 días anteriores a la selección y hasta la finalización del estudio

    Criterios de exclusión adicionales para sujetos de control sanos emparejados:

17. Uso de cualquier medicamento recetado o sin receta (OTC), medicamento a base de hierbas, suplementos dietéticos o vitaminas durante los 30 días anteriores a la dosificación. Acetaminofén es aceptable
18. Historia o presencia de enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por un perfil de función hepática anormal como AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica
19. Una prueba de hepatitis C positiva o un antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg)

20. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 80 ml/[min*1,73 m²] (estimado utilizando la ecuación Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) en la selección

    Criterios de exclusión adicionales para sujetos con insuficiencia hepática:

    Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no se inscribirán en el estudio ni se asignarán al azar al tratamiento:

21. Antecedentes de cualquier enfermedad grave conocida (como cáncer, excepto carcinomas de células basales de la piel, infección importante, trastorno gastrointestinal clínicamente significativo, enfermedad autoinmune importante) u otra enfermedad que, en opinión del investigador, excluiría al paciente del estudio.
22. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 40 ml/[min*1,73 m²] (estimado utilizando la ecuación [MDRD]) en la selección
23. Uso de cualquier fármaco hepatotóxico (p. metotrexato, isoniazida, amiodarona) dentro de los 30 días posteriores a la selección y hasta la finalización del estudio
24. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto que altere la absorción, el metabolismo o los procesos de eliminación de medicamentos, incluida la hierba de San Juan u otros remedios herbales supuestamente hepatoprotectores, como los derivados del cardo mariano, dentro de los 30 días anteriores a la dosificación, a menos que se considere aceptable por el Investigador (o Designado). Los derivados del cardo mariano u otros remedios herbales hepatoprotectores están permitidos si se administra una dosis estable 30 días antes de la dosificación
25. Usar o tener la intención de usar medicamentos/productos de liberación lenta que se considera que aún están activos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización, a menos que el investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.