Een proef met een enkele en herhaalde dosis bij deelnemers met leverinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Mannen of vrouwen, ongeacht ras, ≥ 18 en ≤ 75 jaar bij inschrijving
2. Body mass index (BMI) van ≥ 18-40 kg/m2

3. Deelnemers met een leverfunctiestoornis:

   1. DEEL 1 en DEEL 2: Matige leverfunctiestoornis, zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-score (Child-Pugh B) [1] die fysieke tekenen vertonen die overeenkomen met een stabiele leverfunctiestoornis en vrij zijn van significante medische stoornissen die geen verband houden met hun leveraandoening en op stabiele gelijktijdige medicatie gedurende 2 weken voorafgaand aan en gedurende de duur van dit onderzoek
   2. DEEL 3: Ernstige leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-score (Child-Pugh C) die fysieke tekenen vertonen die overeenkomen met een stabiele leverfunctiestoornis en vrij zijn van significante medische aandoeningen die geen verband houden met hun leveraandoening en die gedurende 2 weken voorafgaand aan en voor de duur van deze studie

4. Gezonde deelnemers (controles) in DEEL 1 en DEEL 3:

   1. Gezond zoals bepaald door de onderzoeker, op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en cardiale beoordeling
   2. Match ten minste één van de deelnemers met matige of ernstige leverfunctiestoornis met betrekking tot geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en body mass index (BMI) ± 15% (zorg ervoor dat elke deelnemer met leverfunctiestoornis ten minste 1 gematchte controle heeft)
5. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als permanent onvruchtbaar of postmenopauzaal
6. Mannetjes stemmen ermee in anticonceptie te gebruiken gedurende de hele studie en tot 90 dagen na het follow-upbezoek
7. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie vanaf de datum van randomisatie (dag 1) tot 90 dagen na het vervolgbezoek
8. In staat om een ​​ICF te begrijpen en te ondertekenen en zich te houden aan de studiebeperkingen

Uitsluitingscriteria:

Alle onderdelen en alle groepen (controle gezonde vrijwilligers en leverfunctiestoornis)

1. Geschiedenis van een orgaantransplantatie, inclusief een verre geschiedenis van beenmergtransplantatie
2. Voorgeschiedenis van met koorts gepaard gaande ziekte binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of deelnemers met tekenen van actieve infectie
3. Gebruik van orale glucocorticoïden in elke dosis binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening en tot voltooiing van de studie
4. Eerder een onderzoek naar GB1211 hebben afgerond of zich hebben teruggetrokken en eerder het onderzoeksproduct hebben ontvangen
5. Deelnemer die, naar de mening van de Onderzoeker (of Aangewezene), niet zou moeten deelnemen aan dit onderzoek
6. Kwetsbare/geïnstitutionaliseerde patiënten
7. Patiënten gerelateerd aan hoofdonderzoeker (PI)/locatiepersoneel
8. Als het een vrouw is, is de deelnemer in de vruchtbare leeftijd
9. Deelname aan een klinische studie waarbij een onderzoeksmiddel wordt toegediend, b.v. nieuwe chemische entiteit of een biologisch product in de afgelopen 90 dagen (of 5 veelvouden van de halfwaardetijd, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de dosering.
10. Medische voorgeschiedenis van hartaandoeningen en/of klinisch significante ECG-afwijkingen. Een abnormaal ECG wordt gedefinieerd als PR > 220 msec, QRS-complex >120 msec, QTcF > 450 msec (mannen) en > 470 msec (vrouwen), of andere morfologische veranderingen dan niet-specifieke T-golfveranderingen
11. Donatie of verlies van ≥ 400 ml bloed of plasma minder dan 4 weken voorafgaand aan de screening, of langer indien vereist door lokale regelgeving
12. Positieve hiv-test
13. Levend(e) vaccin(s) hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of die een vaccin(s) nodig hebben en tot voltooiing van de studie
14. Gebruik van medicijnen/producten die de uitscheiding via de gal kunnen remmen, b.v. galzoutchelatoren, mycofenolzuur, warfarine en digoxine, binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening en tot voltooiing van het onderzoek
15. Gebruik van medicijnen/producten die de uitscheiding via de nieren kunnen remmen; bijv. cimetidine, pyrimethamine, dolutegravir, probenecide, binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening en tot voltooiing van het onderzoek

16. Gebruik van medicijnen/producten waarvan bekend is dat ze P-gp-remmers zijn (bijv. claritromycine, fostamatinib, kinidine, kinine) en inductoren van P-gp (bijv. carbmazepine, rifampicine, sint-janskruid) binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening en tot voltooiing van de studie

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor gematchte gezonde controlepersonen:

17. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie (OTC), kruidenmedicatie, voedingssupplementen of vitamines gedurende 30 dagen voorafgaand aan de dosering. Paracetamol is acceptabel
18. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van leverziekte of leverbeschadiging zoals aangegeven door een abnormaal leverfunctieprofiel zoals ASAT, ALAT, alkalische fosfatase of serumbilirubine
19. Een positieve Hepatitis C-test of een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)

20. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 80 ml/[min*1,73 m²] (geschat met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-vergelijking) bij screening

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met leverfunctiestoornis:

    Deelnemers die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet worden ingeschreven in het onderzoek/gerandomiseerd naar behandeling:

21. Geschiedenis van een bekende ernstige ziekte (zoals kanker, behalve basaalcelcarcinomen van de huid, ernstige infectie, klinisch significante gastro-intestinale stoornis, ernstige auto-immuunziekte) of andere ziekte die naar de mening van de onderzoeker de patiënt zou uitsluiten van het onderzoek
22. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 40 ml/[min*1,73 m²] (geschat met behulp van de [MDRD]-vergelijking) bij Screening
23. Gebruik van een hepatotoxisch geneesmiddel (bijv. methotrexaat, isoniazide, amiodaron) binnen 30 dagen na screening en tot afronding van de studie
24. Medicijnen/producten waarvan bekend is dat ze de absorptie, het metabolisme of de eliminatieprocessen van geneesmiddelen beïnvloeden, waaronder sint-janskruid, of andere vermeend leverbeschermende kruidenremedies, zoals mariadistelderivaten, binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering gebruiken of van plan zijn te gebruiken, tenzij dit door de arts aanvaardbaar wordt geacht de onderzoeker (of aangewezen persoon). Mariadistelderivaten of andere hepatoprotectieve kruidenremedies zijn toegestaan ​​als een stabiele dosis 30 dagen vóór de dosering wordt toegediend
25. Binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie medicijnen/producten met vertraagde afgifte gebruiken of van plan zijn te gebruiken waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) aanvaardbaar wordt geacht