Et enkelt- og gentaget dosisforsøg hos deltagere med nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

Hovedinkluderingskriterier:

1. Mænd eller kvinder, uanset race, ≥ 18 og ≤ 75 år ved tilmelding
2. Body mass index (BMI) på ≥ 18-40 kg/m2

3. Deltagere med nedsat leverfunktion:

   1. DEL 1 og DEL 2: Moderat nedsat leverfunktion, som defineret af Child-Pugh-scoren (Child-Pugh B) [1], som udviser fysiske tegn, der stemmer overens med stabilt nedsat leverfunktion og fri for væsentlige medicinske lidelser, der ikke er relateret til deres leversygdom, og som er på stabil samtidig medicinering i 2 uger før og under denne undersøgelses varighed
   2. DEL 3: Alvorligt nedsat leverfunktion som defineret af Child-Pugh-scoren (Child Pugh C), som udviser fysiske tegn, der stemmer overens med stabilt nedsat leverfunktion og fri for væsentlige medicinske lidelser, der ikke er relateret til deres leversygdom, og som er på stabil samtidig medicin i 2 uger før og i løbet af denne undersøgelse

4. Raske deltagere (kontroller) i DEL 1 og DEL 3:

   1. Sund som bestemt af investigator, baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og hjertevurdering
   2. Match mindst én af deltagerne med moderat eller svær leverinsufficiens med hensyn til køn, alder (±10 år) og body mass index (BMI) ± 15 % (sørg for, at hver deltager med nedsat leverfunktion har mindst 1 matchet kontrol)
5. Kvinder i ikke-fertil alder defineret som permanent sterile eller postmenopausale
6. Mænd vil acceptere at bruge prævention under hele undersøgelsen og indtil 90 dage efter opfølgningsbesøget
7. Mandlige deltagere skal acceptere at afstå fra sæddonation fra datoen for randomisering (dag 1) indtil 90 dage efter opfølgningsbesøget
8. I stand til at forstå og villig til at underskrive en ICF og overholde undersøgelsesrestriktioner

Ekskluderingskriterier:

Alle dele og alle grupper (kontrol raske frivillige og nedsat leverfunktion)

1. Historie om en organtransplantation, herunder en fjern historie med knoglemarvstransplantation
2. Anamnese med febril sygdom inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller deltagere med tegn på aktiv infektion
3. Brug af orale glukokortikoider i enhver dosis inden for 30 dage før screening og indtil undersøgelsens afslutning
4. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra en undersøgelse, der undersøger GB1211 og tidligere har modtaget forsøgsproduktet
5. Deltager, som efter efterforskerens (eller den udpegede) vurdering ikke bør deltage i denne undersøgelse
6. Sårbare/institutionaliserede patienter
7. Patienter relateret til Principal Investigator (PI)/stedets personale
8. Hvis hun er kvinde, er deltageren i den fødedygtige alder
9. Deltagelse i et klinisk studie, der involverer administration af et forsøgsmiddel, f.eks. ny kemisk enhed eller et biologisk produkt inden for de seneste 90 dage (eller 5 multipla af halveringstid, alt efter hvad der er længst) før dosering.
10. Sygehistorie med hjertesygdom og/eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter. Et unormalt EKG defineres som PR > 220 msek, QRS-kompleks >120 msek, QTcF > 450 msek (mænd) og > 470 msek (hun) eller andre morfologiske ændringer, bortset fra uspecifikke T-bølgeændringer
11. Donation eller tab af ≥ 400 ml blod eller plasma mindre end 4 uger før screening eller længere, hvis det kræves af lokale regler
12. Positiv HIV-test
13. Har modtaget levende vaccine(r) inden for 30 dage før screening, eller hvem vil kræve en vaccine(r) og indtil undersøgelsens afslutning
14. Brug af medicin/produkter, der kan hæmme galdeudskillelsen, f.eks. galdesaltchelatorer, mycophenolsyre, warfarin og digoxin inden for 30 dage før screening og indtil undersøgelsens afslutning
15. Brug af medicin/produkter, der kan hæmme nyreudskillelsen; f.eks. cimetidin, pyrimethamin, dolutegravir, probenecid, inden for 30 dage før screening og indtil undersøgelsens afslutning

16. Brug af medicin/produkter, der er kendte hæmmere af P-gp (f. clarithromycin, fostamatinib, quinidin, kinin) og inducere af P-gp (f.eks. carbmazepin, rifampin, perikon) inden for 30 dage før screening og indtil undersøgelsens afslutning

    Yderligere eksklusionskriterier for matchede raske kontrolpersoner:

17. Brug af enhver receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin (OTC), naturlægemidler, kosttilskud eller vitaminer i 30 dage før dosering. Acetaminophen er acceptabelt
18. Anamnese eller tilstedeværelse af leversygdom eller leverskade som angivet af en unormal leverfunktionsprofil såsom AST, ALT, alkalisk fosfatase eller serumbilirubin
19. En positiv Hepatitis C-test eller et positivt Hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg)

20. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 80 ml/[min*1,73 m²] (estimeret ved hjælp af modifikation af diæt ved nyresygdom [MDRD] ligningen) ved screening

    Yderligere eksklusionskriterier for personer med nedsat leverfunktion:

    Deltagere, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes undersøgelsen/randomiseres til behandling:

21. Anamnese med enhver kendt alvorlig sygdom (såsom cancer, undtagen hudbasalcellecarcinomer, større infektion, klinisk signifikant gastrointestinale lidelse, større autoimmun sygdom) eller anden sygdom, som efter investigators mening ville udelukke patienten fra undersøgelsen
22. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 40 ml/[min*1,73 m²] (estimeret ved hjælp af [MDRD]-ligningen) ved screening
23. Brug af ethvert hepatotoksisk lægemiddel (f. methotrexat, isoniazid, amiodaron) inden for 30 dage efter screening og indtil undersøgelsens afslutning
24. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter, der vides at ændre lægemiddelabsorption, metabolisme eller eliminationsprocesser, inklusive perikon, eller andre formodet leverbeskyttende naturlægemidler, såsom marietidselderivater, inden for 30 dage før dosering, medmindre det anses for acceptabelt af efterforskeren (eller den udpegede). Marietidselderivater eller andre leverbeskyttende naturlægemidler er tilladt, hvis stabil dosis administreres 30 dage før dosering
25. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter med langsom frigivelse, der anses for stadig at være aktive inden for 14 dage før randomisering, medmindre det anses for acceptabelt af efterforskeren (eller den udpegede)