Una prova a dose singola e ripetuta nei partecipanti con compromissione epatica

Criterio di inclusione:

Principali criteri di inclusione:

1. Maschi o femmine, di qualsiasi razza, ≥ 18 e ≤ 75 anni di età all'iscrizione
2. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18-40 kg/m2

3. Partecipanti con compromissione epatica:

   1. PARTE 1 e PARTE 2: Compromissione epatica moderata, come definita dal punteggio Child-Pugh (Child-Pugh B) [1] che presentano segni fisici coerenti con compromissione epatica stabile e privi di disturbi medici significativi non correlati alla loro malattia epatica e sono in terapia concomitante stabile per 2 settimane prima e per la durata di questo studio
   2. PARTE 3: Compromissione epatica grave come definita dal punteggio Child-Pugh (Child Pugh C) che presentano segni fisici coerenti con compromissione epatica stabile e privi di disturbi medici significativi non correlati al loro disturbo epatico e sono in terapia concomitante stabile per 2 settimane prima della e per la durata di questo studio

4. Partecipanti sani (controlli) nella PARTE 1 e nella PARTE 3:

   1. Sano come determinato dallo sperimentatore, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e valutazione cardiaca
   2. Abbinare almeno uno dei partecipanti con compromissione epatica moderata o grave rispetto a sesso, età (±10 anni) e indice di massa corporea (BMI) ± 15% (assicurarsi che ogni partecipante con compromissione epatica abbia almeno 1 controllo abbinato)
5. Donne in età non fertile definite come permanentemente sterili o in postmenopausa
6. I maschi accetteranno di utilizzare la contraccezione durante lo studio e fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up
7. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma dalla data della randomizzazione (giorno 1) fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up
8. In grado di comprendere e disposto a firmare un ICF e a rispettare le restrizioni dello studio

Criteri di esclusione:

Tutte le parti e tutti i gruppi (controllo volontari sani e compromissione epatica)

1. Storia di un trapianto di organi, inclusa una storia remota di trapianto di midollo osseo
2. Storia di malattia febbrile nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o partecipanti con evidenza di infezione attiva
3. Uso di qualsiasi glucocorticoide orale a qualsiasi dose entro 30 giorni prima dello screening e fino al completamento dello studio
4. Hanno precedentemente completato o ritirato da uno studio che indaga su GB1211 e hanno ricevuto in precedenza il prodotto sperimentale
5. - Partecipante che, secondo l'opinione dello sperimentatore (o designato), non dovrebbe partecipare a questo studio
6. Pazienti vulnerabili/istituzionalizzati
7. Pazienti correlati al Principal Investigator (PI)/personale del sito
8. Se femmina, il partecipante è in età fertile
9. Partecipazione a uno studio clinico che prevede la somministrazione di un agente sperimentale, ad es. nuova entità chimica o un prodotto biologico negli ultimi 90 giorni (o 5 multipli dell'emivita, qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione.
10. Storia medica di malattie cardiache e/o anomalie ECG clinicamente significative. Un ECG anomalo è definito come PR > 220 msec, complesso QRS > 120 msec, QTcF > 450 msec (maschi) e > 470 msec (femmine), o qualsiasi altra alterazione morfologica, diversa dalle alterazioni non specifiche dell'onda T
11. Donazione o perdita di ≥ 400 ml di sangue o plasma meno di 4 settimane prima dello screening o più a lungo se richiesto dalle normative locali
12. Test HIV positivo
13. Hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima dello screening o che richiederanno uno o più vaccini e fino al completamento dello studio
14. Uso di farmaci/prodotti che possono inibire l'escrezione biliare, ad es. chelanti dei sali biliari, acido micofenolico, warfarin e digossina, entro 30 giorni prima dello screening e fino al completamento dello studio
15. Uso di farmaci/prodotti che possono inibire l'escrezione renale; per esempio. cimetidina, pirimetamina, dolutegravir, probenecid, entro 30 giorni prima dello screening e fino al completamento dello studio

16. L'uso di farmaci/prodotti noti come inibitori della P-gp (ad es. claritromicina, fostamatinib, chinidina, chinino) e induttori della P-gp (ad es. carbmazepina, rifampicina, erba di San Giovanni) entro 30 giorni prima dello screening e fino al completamento dello studio

    Criteri di esclusione aggiuntivi per soggetti di controllo sani abbinati:

17. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica (OTC), farmaci a base di erbe, integratori alimentari o vitamine nei 30 giorni precedenti la somministrazione. Il paracetamolo è accettabile
18. Storia o presenza di malattia epatica o danno epatico come indicato da un profilo di funzionalità epatica anormale come AST, ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina sierica
19. Un test per l'epatite C positivo o un antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg)

20. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 80 mL/[min*1,73 m²] (stimato utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) allo Screening

    Ulteriori criteri di esclusione per i soggetti con compromissione epatica:

    I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio/randomizzati al trattamento:

21. Anamnesi di qualsiasi malattia grave nota (come il cancro, ad eccezione dei carcinomi a cellule basali della pelle, infezione grave, disturbo gastrointestinale clinicamente significativo, malattia autoimmune maggiore) o altra malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, escluderebbe il paziente dallo studio
22. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 40 mL/[min*1,73 m²] (stimato utilizzando l'equazione [MDRD]) allo Screening
23. L'uso di qualsiasi farmaco epatotossico (ad es. metotrexato, isoniazide, amiodarone) entro 30 giorni dallo screening e fino al completamento dello studio
24. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto noto per alterare l'assorbimento, il metabolismo o i processi di eliminazione del farmaco, inclusa l'erba di San Giovanni, o altri rimedi erboristici presumibilmente epatoprotettivi come i derivati ​​del cardo mariano, entro 30 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile da l'investigatore (o designato). I derivati ​​del cardo mariano o altri rimedi erboristici epatoprotettivi sono consentiti se la dose stabile viene somministrata 30 giorni prima della somministrazione
25. Utilizzare o intende utilizzare farmaci/prodotti a rilascio lento considerati ancora attivi entro 14 giorni prima della randomizzazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato)