Ein Einzel- und Wiederholungsdosisversuch bei Teilnehmern mit Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

Haupteinschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen jeder Rasse, ≥ 18 und ≤ 75 Jahre bei der Einschreibung
2. Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 18-40 kg/m2

3. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion:

   1. TEIL 1 und TEIL 2: Mäßige Leberfunktionsstörung, definiert durch den Child-Pugh-Score (Child-Pugh B) [1], die körperliche Anzeichen aufweisen, die mit einer stabilen Leberfunktionsstörung übereinstimmen und frei von signifikanten medizinischen Störungen sind, die nichts mit ihrer Lebererkrankung zu tun haben und eingeschaltet sind stabile Begleitmedikation für 2 Wochen vor und für die Dauer dieser Studie
   2. TEIL 3: Schwere Leberfunktionsstörung gemäß der Definition des Child-Pugh-Scores (Child Pugh C), die körperliche Anzeichen aufweisen, die mit einer stabilen Leberfunktionsstörung übereinstimmen und frei von signifikanten medizinischen Störungen sind, die nichts mit ihrer Lebererkrankung zu tun haben, und vor 2 Wochen eine stabile Begleitmedikation erhalten haben und für die Dauer dieser Studie

4. Gesunde Teilnehmer (Kontrollen) in TEIL 1 und TEIL 3:

   1. Gesund, wie vom Prüfarzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzbeurteilung
   2. Passen Sie mindestens einen der Teilnehmer mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung in Bezug auf Geschlecht, Alter (±10 Jahre) und Body-Mass-Index (BMI) ± 15 % an (stellen Sie sicher, dass jeder Teilnehmer mit Leberfunktionsstörung mindestens 1 passende Kontrolle hat)
5. Frauen im nicht gebärfähigen Alter, definiert als dauerhaft steril oder postmenopausal
6. Männer stimmen zu, während der gesamten Studie und bis 90 Tage nach dem Nachuntersuchungsbesuch Verhütungsmittel zu verwenden
7. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, ab dem Datum der Randomisierung (Tag 1) bis 90 Tage nach dem Follow-up-Besuch auf eine Samenspende zu verzichten
8. In der Lage zu verstehen und bereit, eine ICF zu unterzeichnen und sich an die Studienbeschränkungen zu halten

Ausschlusskriterien:

Alle Teile und alle Gruppen (Kontrolle gesunde Probanden und Leberfunktionsstörung)

1. Vorgeschichte einer Organtransplantation, einschließlich einer entfernten Vorgeschichte einer Knochenmarktransplantation
2. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Teilnehmer mit Anzeichen einer aktiven Infektion
3. Verwendung von oralen Glukokortikoiden in beliebiger Dosis innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening und bis zum Abschluss der Studie
4. Zuvor eine Studie zur Untersuchung von GB1211 abgeschlossen oder abgebrochen haben und zuvor das Prüfprodukt erhalten haben
5. Teilnehmer, der nach Meinung des Prüfarztes (oder Bevollmächtigten) nicht an dieser Studie teilnehmen sollte
6. Gefährdete/institutionalisierte Patienten
7. Patienten, die mit dem Hauptprüfarzt (PI)/Standortpersonal in Verbindung stehen
8. Wenn weiblich, ist die Teilnehmerin im gebärfähigen Alter
9. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats, z. neue chemische Substanz oder ein biologisches Produkt in den letzten 90 Tagen (oder 5 Vielfachen der Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert länger ist) vor der Verabreichung.
10. Krankengeschichte von Herzerkrankungen und/oder klinisch signifikanten EKG-Anomalien. Ein abnormales EKG ist definiert als PR > 220 ms, QRS-Komplex > 120 ms, QTcF > 450 ms (Männer) und > 470 ms (Frauen) oder andere morphologische Veränderungen außer unspezifischen T-Wellen-Veränderungen
11. Spende oder Verlust von ≥ 400 ml Blut oder Plasma weniger als 4 Wochen vor dem Screening oder länger, wenn dies nach lokalen Vorschriften erforderlich ist
12. Positiver HIV-Test
13. Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening erhalten haben oder die einen oder mehrere Impfstoffe benötigen und bis zum Abschluss der Studie
14. Verwendung von Medikamenten/Produkten, die die biliäre Ausscheidung hemmen können, z. Gallensalzchelatoren, Mycophenolsäure, Warfarin und Digoxin innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening und bis zum Abschluss der Studie
15. Verwendung von Medikamenten/Produkten, die die renale Ausscheidung hemmen können; z.B. Cimetidin, Pyrimethamin, Dolutegravir, Probenecid, innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening und bis zum Abschluss der Studie

16. Verwendung von Medikamenten/Produkten, die als P-gp-Hemmer bekannt sind (z. Clarithromycin, Fostamatinib, Chinidin, Chinin) und Induktoren von P-gp (z. Carbmazepin, Rifampin, Johanniskraut) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening und bis zum Abschluss der Studie

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für gematchte gesunde Kontrollpersonen:

17. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten (OTC), pflanzlichen Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln oder Vitaminen in den 30 Tagen vor der Einnahme. Paracetamol ist akzeptabel
18. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Lebererkrankung oder Leberschädigung, wie durch ein abnormales Leberfunktionsprofil wie AST, ALT, alkalische Phosphatase oder Serumbilirubin angezeigt
19. Ein positiver Hepatitis-C-Test oder ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)

20. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 80 ml/[min*1,73 m²] (geschätzt anhand der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease)) beim Screening

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

    Teilnehmer, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen/zur Behandlung randomisiert werden:

21. Vorgeschichte einer bekannten schweren Krankheit (wie Krebs, außer Basalzellkarzinomen der Haut, schwere Infektion, klinisch signifikante Magen-Darm-Erkrankung, schwere Autoimmunerkrankung) oder andere Krankheit, die nach Meinung des Ermittlers den Patienten von der Studie ausschließen würde
22. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 40 ml/[min*1,73 m²] (geschätzt unter Verwendung der [MDRD]-Gleichung) beim Screening
23. Verwendung von hepatotoxischen Arzneimitteln (z. Methotrexat, Isoniazid, Amiodaron) innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening und bis zum Abschluss der Studie
24. Verwenden oder beabsichtigen Sie die Verwendung von Medikamenten/Produkten, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidungsprozesse von Arzneimitteln verändern, einschließlich Johanniskraut, oder anderer vermeintlich hepatoprotektiver pflanzlicher Heilmittel wie Mariendistelderivate, innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme, sofern dies nicht als akzeptabel erachtet wird der Ermittler (oder Beauftragte). Mariendistelderivate oder andere hepatoprotektive pflanzliche Heilmittel sind erlaubt, wenn eine stabile Dosis 30 Tage vor der Einnahme verabreicht wird
25. Verwenden Sie oder beabsichtigen Sie die Verwendung von Medikamenten/Produkten mit langsamer Freisetzung, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung als noch aktiv angesehen werden, es sei denn, dies wird vom Prüfarzt (oder Bevollmächtigten) als akzeptabel erachtet.