Un estudio de CAR-GPRC5D en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario o leucemia de células plasmáticas

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

  1. de 18 a 75 años, hombre o mujer.

  2. Los sujetos han recibido al menos 3 líneas de terapia anteriores, incluida la quimioterapia basada en inhibidores del proteasoma (PI) y agentes inmunomoduladores (IMiD).

     Según el estándar de consenso (2016) del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG) sobre mieloma múltiple, la enfermedad ha recidivado, progresado o es refractario, o según el estándar de consenso del IMWG (2013) sobre leucemia de células plasmáticas (Apéndice 4), la enfermedad aparece recaída, progreso o refractario;

  3. Evidencia de expresión de GPRC5D en la membrana celular, determinada por inmunohistoquímica (IHC) validada o citometría de flujo de tejido tumoral (p. ej., biopsias de médula ósea o plasmocitoma).

  4. Los sujetos deben tener una enfermedad medible basada en al menos uno de los siguientes parámetros:

     La proporción de células plasmáticas monoclonales o inmaduras primitivas detectadas mediante citología de médula ósea, biopsia de médula ósea o citometría de flujo es ≥ 10%.

     Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL. Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h. Para aquellos cuya proteína M en suero u orina no cumple con los criterios medibles pero el tipo de cadena ligera, cadena ligera libre en suero (sFLC): nivel de sFLC involucrado ≥ 10 mg/dL (100 mg/L) siempre que la proporción de FLC en suero sea anormal.

     En sujetos con mieloma extramedular, si no hay otras lesiones evaluables, requieren lesiones extramedulares con un diámetro máximo de ≥2 cm

  5. Puntuación de rendimiento ECOG 0-2.
  6. Esperanza de vida estimada ≥ 12 semanas.

  7. Los sujetos deben tener una función adecuada de los órganos:

     • Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1×10^9 /L (se permite el uso previo de factor de crecimiento, pero los sujetos no deben haber recibido tratamiento de apoyo dentro de los 7 días previos al examen de laboratorio); recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0,3×10^9 /L; plaquetas ≥40 × 10 ^ 9 /L (los sujetos no deben haber recibido soporte de transfusión de sangre dentro de los 7 días anteriores al examen de laboratorio); hemoglobina ≥60 g/L (los sujetos no deben haber recibido una transfusión de glóbulos rojos [RBC] dentro de los 7 días previos al examen de laboratorio; se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante).
     • Función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × límite superior normal (ULN); bilirrubina sérica total ≤ 1,5×LSN.
     • Función renal: tasa de aclaramiento de creatinina (ClCr) calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min.
     • Función de coagulación: Fibrinógeno ≥ 1,0 g/L; tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.
     • SpO2 > 91%.
     • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
  8. El sujeto y su cónyuge acuerdan usar una herramienta o medicamento anticonceptivo efectivo (excluyendo la anticoncepción del período de seguridad) durante un año a partir de la fecha del consentimiento informado del sujeto hasta la fecha de la infusión de células T con CAR.

  9. El sujeto debe firmar personalmente el formulario de consentimiento informado aprobado por la junta de ética antes de comenzar cualquier procedimiento de selección.

     Criterio de exclusión:

• La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

  1. Sujetos que se sabe que tienen GVHD o necesitan terapia inmunosupresora a largo plazo.

  2. Los sujetos han recibido cualquier tratamiento contra el cáncer de la siguiente manera:

     anticuerpo monoclonal para tratar el mieloma múltiple en los 21 días anteriores a la leucoféresis, o terapia citotóxica o inhibidores del proteosoma en los 14 días anteriores a la leucoféresis, o agentes inmunomoduladores en los 7 días anteriores a la leucoféresis. o tratamientos antitumorales distintos de los mencionados anteriormente dentro de los 30 días anteriores a la leucoféresis.

  3. Sujetos que estaban recibiendo una dosis terapéutica usada de tratamiento con corticosteroides (definida como prednisona o equivalente > 20 mg) dentro de los 7 días previos a la selección, excepto para alternativas fisiológicas, inhalación o uso tópico.
  4. Sujetos con hipertensión que no se puede controlar con medicación.
  5. Sujetos con enfermedad cardíaca grave: incluidos, entre otros, angina inestable, infarto de miocardio (dentro de los 6 meses anteriores a la selección), insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación NYHA ≥ III) y arritmias graves.
  6. Los sujetos con enfermedades sistémicas que el investigador determinó que son inestables incluyen, entre otras, enfermedades hepáticas y renales o metabólicas graves que requieren tratamiento médico.
  7. Sujetos con segundas neoplasias malignas además de MM en los últimos 5 años antes de la selección, excepciones a este criterio: carcinoma de cuello uterino in situ tratado con éxito y carcinoma de piel de células escamosas o basales no metastásico, cáncer de próstata local después de una cirugía radical y carcinoma ductal en situ de la mama tras cirugía radical.
  8. Sujetos con antecedentes de trasplante de órganos.
  9. Los sujetos se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la leucoféresis o planean someterse a una cirugía durante el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio (excluyendo la anestesia local).
  10. Los sujetos participaron en otro estudio clínico intervencionista 1 mes antes de firmar el consentimiento informado (ICF);
  11. Sujetos con cualquier infección activa no controlada que necesitaban recibir terapia sistémica dentro de los 7 días previos a la recolección por leucoaféresis (excluyendo infección urogenital de grado 2 de CTCAE e infección de las vías respiratorias superiores).

  12. Positivo para cualquiera de las siguientes pruebas:

      • Antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B (VHB) o ADN del VHB detectable y positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B en sangre periférica
      • Anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del virus de la hepatitis C en sangre periférica
      • Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
      • ADN del citomegalovirus (CMV)
      • Anticuerpo de treponema pallidum
  13. Mujeres embarazadas o lactantes.
  14. Sujetos con enfermedad mental o trastorno de la conciencia o enfermedad del sistema nervioso central
  15. Otras condiciones que los investigadores consideren inapropiadas para su inclusión.