Studie CAR-GPRC5D u pacientů s relapsem/refrakterním mnohočetným myelomem nebo plazmatickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

  1. věk 18 až 75 let, muž nebo žena.

  2. Subjekty podstoupily alespoň 3 předchozí linie terapie včetně chemoterapie založené na inhibitorech proteazomu (PI) a imunomodulačních činidlech (IMiD).

     Podle standardu pro mnohočetný myelom International Myeloma Working Group (IMWG) konsenzu (2016) onemocnění recidivovalo, progredovalo nebo je refrakterní, nebo podle standardu IMWG consensus (2013) o plazmatické leukémii (příloha 4) se objeví relaps, progrese nebo refrakterní;

  3. Důkaz exprese GPRC5D v buněčné membráně, jak je stanoveno validovanou imunohistochemií (IHC) nebo průtokovou cytometrií nádorové tkáně (např. biopsie kostní dřeně nebo plazmocytom).

  4. Subjekty by měly mít měřitelnou nemoc na základě alespoň jednoho z následujících parametrů:

     Podíl primitivních nezralých nebo monoklonálních plazmatických buněk detekovaných cytologií kostní dřeně, biopsií kostní dřeně nebo průtokovou cytometrií je ≥ 10 %.

     Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl. M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hod. Pro ty, jejichž sérový nebo močový M-protein nesplňuje měřitelná kritéria, ale typ lehkého řetězce, sérový volný lehký řetězec (sFLC): zapojená hladina sFLC ≥ 10 mg/dl (100 mg/l), za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální.

     U jedinců s extramedulárním myelomem, pokud neexistují žádné jiné hodnotitelné léze, vyžadují extramedulární léze o maximálním průměru ≥2 cm

  5. Skóre výkonu ECOG 0-2.
  6. Odhadovaná délka života ≥ 12 týdnů.

  7. Subjekty by měly mít odpovídající orgánovou funkci:

     • Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1×10^9 /l (předchozí použití podpory růstovým faktorem je povoleno, ale subjekty nesměly dostat podpůrnou léčbu během 7 dnů před laboratorním vyšetřením); absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥0,3x10^9/l; krevní destičky ≥40×10^9 /l (subjekty nesměly dostat podporu krevní transfuze během 7 dnů před laboratorním vyšetřením); hemoglobin ≥60 g/l (subjekty nesměly dostat transfuzi červených krvinek [RBC] během 7 dnů před laboratorním vyšetřením; použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno).
     • Funkce jater: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×horní hranice normy (ULN); celkový sérový bilirubin ≤ 1,5×ULN.
     • Renální funkce: Rychlost clearance kreatininu (CrCl) vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 40 ml/min.
     • Koagulační funkce: Fibrinogen ≥ 1,0 g/l; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN, protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN.
     • SpO2 > 91 %.
     • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
  8. Subjekt a jeho manžel/ka souhlasí s používáním účinného antikoncepčního nástroje nebo léku (s výjimkou antikoncepce s bezpečnostním obdobím) po dobu jednoho roku od data informovaného souhlasu subjektu k datu infuze CAR T buněk.

  9. Subjekt musí před zahájením jakéhokoli screeningového postupu osobně podepsat informovaný souhlas schválený etickou komisí.

     Kritéria vyloučení:

• Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

  1. Subjekty, o kterých je známo, že mají GVHD nebo potřebují dlouhodobou imunosupresivní léčbu.

  2. Subjekty podstoupily jakoukoli protirakovinnou léčbu následovně:

     monoklonální protilátka pro léčbu mnohočetného myelomu během 21 dnů před leukaferézou nebo cytotoxická terapie nebo inhibitory proteazomu během 14 dnů před leukaferézou, nebo imunomodulační činidla během 7 dnů před leukaferézou. nebo jiné protinádorové léčby než ty, které jsou uvedeny výše, během 30 dnů před leukaferézou.

  3. Subjekty, které dostávaly použitou terapeutickou dávku léčby kortikosteroidy (definovanou jako prednison nebo ekvivalent > 20 mg) během 7 dnů před screeningem, s výjimkou fyziologických alternativ, inhalace nebo topického použití.
  4. Subjekty s hypertenzí, kterou nelze kontrolovat léky.
  5. Subjekty se závažným srdečním onemocněním: včetně, ale bez omezení, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu (během 6 měsíců před screeningem), městnavého srdečního selhání (klasifikace NYHA ≥III) a závažných arytmií.
  6. Subjekty se systémovými onemocněními, které výzkumník určil jako nestabilní, zahrnují, aniž by byl výčet omezující, závažná onemocnění jater a ledvin nebo metabolická onemocnění vyžadující lékařskou léčbu.
  7. Subjekty s druhými malignitami kromě MM v posledních 5 letech před screeningem, výjimky z tohoto kritéria: úspěšně léčený karcinom děložního čípku in situ a nemetastazující bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, lokální karcinom prostaty po radikální operaci a duktální karcinom v situ prsu po radikální operaci.
  8. Subjekty s anamnézou transplantace orgánů.
  9. Subjekty podstoupily velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před leukaferézou nebo plánují podstoupit chirurgický zákrok během studie nebo do 2 týdnů po léčbě studiem (s výjimkou lokální anestezie).
  10. Subjekty se účastnily další intervenční klinické studie 1 měsíc před podpisem informovaného souhlasu (ICF);
  11. Jedinci s jakoukoli nekontrolovanou aktivní infekcí potřebovali podstoupit systémovou léčbu během 7 dnů před odběrem leukaferézy (s výjimkou urogenitální infekce 2. stupně CTCAE a infekce horních cest dýchacích).

  12. Pozitivní pro kterýkoli z následujících testů:

      • Povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) nebo jádrová protilátka proti hepatitidě B pozitivní a detekovatelná HBV DNA v periferní krvi
      • Protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) a RNA viru hepatitidy C v periferní krvi
      • Protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV).
      • DNA cytomegaloviru (CMV).
      • Protilátka proti Treponema Pallidum
  13. Těhotné nebo kojící ženy.
  14. Subjekty s duševním onemocněním nebo poruchou vědomí nebo onemocněním centrálního nervového systému
  15. Další podmínky, které výzkumníci považují za nevhodné pro zařazení.