Eine Studie über CAR-GPRC5D bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom oder Plasmazell-Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

  1. Alter 18 bis 75 Jahre alt, männlich oder weiblich.

  2. Die Probanden hatten mindestens 3 vorherige Therapielinien, einschließlich Chemotherapie auf der Grundlage von Proteasom-Inhibitoren (PIs) und immunmodulatorischen Wirkstoffen (IMiDs).

     Gemäß dem Konsensstandard (2016) der International Myeloma Working Group (IMWG) zum multiplen Myelom ist die Krankheit wieder aufgetreten, fortgeschritten oder refraktär, oder gemäß dem Konsensstandard der IMWG (2013) zu Plasmazell-Leukämie (Anhang 4) die Krankheit erscheint Rückfall, Fortschritt oder refraktär;

  3. Nachweis der GPRC5D-Expression in der Zellmembran, bestimmt durch eine validierte Immunhistochemie (IHC) oder Durchflusszytometrie von Tumorgewebe (z. B. Knochenmarkbiopsien oder Plasmozytom).

  4. Die Probanden sollten eine messbare Krankheit haben, basierend auf mindestens einem der folgenden Parameter:

     Der Anteil primitiver unreifer oder monoklonaler Plasmazellen, die durch Knochenmarkzytologie, Knochenmarkbiopsie oder Durchflusszytometrie nachgewiesen werden, beträgt ≥ 10 %.

     Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Std. Für diejenigen, deren Serum- oder Urin-M-Protein die messbaren Kriterien nicht erfüllt, aber der Leichtkettentyp, freie Leichtkette im Serum (sFLC): beteiligter sFLC-Spiegel ≥ 10 mg/dl (100 mg/l), vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal.

     Wenn bei Patienten mit extramedullärem Myelom keine anderen auswertbaren Läsionen vorhanden sind, sind extramedulläre Läsionen mit einem maximalen Durchmesser von ≥2 cm erforderlich

  5. ECOG-Leistungsbewertung 0-2.
  6. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

  7. Die Probanden sollten eine angemessene Organfunktion haben:

     • Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 × 10 ^ 9 /L (die vorherige Verwendung von Wachstumsfaktorunterstützung ist zulässig, aber die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine unterstützende Behandlung erhalten haben); absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,3×10^9/l; Blutplättchen ≥ 40 × 10 ^ 9 / l (die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine Bluttransfusionsunterstützung erhalten haben); Hämoglobin ≥60 g/L (die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine Transfusion von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten haben; die Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoetin ist erlaubt).
     • Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN); Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
     • Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate (CrCl), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 40 ml/min.
     • Gerinnungsfunktion: Fibrinogen ≥ 1,0 g/L; aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN, Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.
     • SpO2 > 91 %.
     • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
  8. Der Proband und sein Ehepartner erklären sich damit einverstanden, ein Jahr lang ab dem Datum der Einverständniserklärung des Probanden bis zum Datum der CAR-T-Zellinfusion ein wirksames Verhütungsmittel oder Medikament (mit Ausnahme der Sicherheitsperiode) zu verwenden.

  9. Der Proband muss die von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung persönlich unterschreiben, bevor er mit einem Screeningverfahren beginnt.

     Ausschlusskriterien:

• Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

  1. Personen, die bekanntermaßen an GVHD leiden oder eine langfristige immunsuppressive Therapie benötigen.

  2. Die Probanden haben eine Anti-Krebs-Behandlung wie folgt erhalten:

     monoklonaler Antikörper zur Behandlung des multiplen Myeloms innerhalb von 21 Tagen vor der Leukapherese oder zytotoxische Therapie oder Proteasom-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese oder immunmodulatorische Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese. oder andere als die oben aufgeführten Antitumorbehandlungen innerhalb von 30 Tagen vor der Leukapherese.

  3. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening eine gebrauchte therapeutische Dosis einer Kortikosteroidbehandlung (definiert als Prednison oder Äquivalent > 20 mg) erhalten haben, mit Ausnahme von physiologischen Alternativen, Inhalation oder topischer Anwendung.
  4. Personen mit Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann.
  5. Patienten mit schwerer Herzerkrankung: einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening), dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation ≥ III) und schwere Arrhythmien.
  6. Patienten mit systemischen Erkrankungen, die der Prüfarzt als instabil eingestuft hat, umfassen unter anderem schwere Leber- und Nieren- oder Stoffwechselerkrankungen, die eine medizinische Behandlung erfordern.
  7. Probanden mit Zweitmalignomen zusätzlich zu MM innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening, Ausnahmen von diesem Kriterium: erfolgreich behandeltes Zervixkarzinom in situ und nicht metastasiertes Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokaler Prostatakrebs nach Radikaloperation und duktales Karzinom in situ der Brust nach radikaler Operation.
  8. Personen mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen.
  9. Die Probanden haben sich innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese einer größeren Operation unterzogen oder planen eine Operation während der Studie oder innerhalb von 2 Wochen nach der Studienbehandlung (ohne Lokalanästhesie).
  10. Die Probanden nahmen 1 Monat vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) an einer anderen interventionellen klinischen Studie teil;
  11. Patienten mit einer unkontrollierten aktiven Infektion mussten innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese-Entnahme eine systemische Therapie erhalten (ausgenommen # CTCAE-Grad-2-Urogenitalinfektion und Infektion der oberen Atemwege).

  12. Positiv bei einem der folgenden Tests:

      • Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper-positive und nachweisbare HBV-DNA im peripheren Blut
      • Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA im peripheren Blut
      • Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
      • Cytomegalovirus (CMV)-DNA
      • Treponema pallidum-Antikörper
  13. Schwangere oder stillende Frauen.
  14. Personen mit psychischen Erkrankungen oder Bewusstseinsstörungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems
  15. Andere Bedingungen, die Forscher für ungeeignet für die Aufnahme halten.