Uno studio su CAR-GPRC5D in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario o leucemia plasmacellulare

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

  1. età da 18 a 75 anni, maschio o femmina.

  2. I soggetti hanno avuto almeno 3 precedenti linee di terapia inclusa la chemioterapia basata su inibitori del proteasoma (PI) e agenti immunomodulatori (IMiD).

     Secondo lo standard di consenso dell'International Myeloma Working Group (IMWG) (2016) sul mieloma multiplo, la malattia si è ripresentata, è progredita o è refrattaria, o secondo lo standard di consenso dell'IMWG (2013) sulla leucemia plasmacellulare (Appendice 4), la malattia appare recidivo, progresso o refrattario;

  3. Evidenza dell'espressione di GPRC5D nella membrana cellulare, come determinato da un'immunoistochimica convalidata (IHC) o citometria a flusso del tessuto tumorale (ad es. Biopsie del midollo osseo o plasmocitoma).

  4. I soggetti dovrebbero avere una malattia misurabile basata su almeno uno dei seguenti parametri:

     La proporzione di plasmacellule primitive immature o monoclonali rilevate mediante citologia del midollo osseo, biopsia del midollo osseo o citometria a flusso è ≥ 10%.

     Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore. Per coloro la cui proteina M sierica o urinaria non soddisfa i criteri misurabili ma il tipo di catena leggera, catena leggera libera sierica (sFLC): livello di sFLC coinvolto ≥ 10 mg/dL (100 mg/L) a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale.

     Nei soggetti con mieloma extramidollare, se non ci sono altre lesioni valutabili, richiedere lesioni extramidollari con un diametro massimo di ≥2 cm

  5. Punteggio delle prestazioni ECOG 0-2.
  6. Aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane.

  7. I soggetti dovrebbero avere un'adeguata funzionalità degli organi:

     • Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1 × 10 ^ 9 / L (è consentito l'uso precedente del supporto del fattore di crescita, ma i soggetti non devono aver ricevuto un trattamento di supporto nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio); conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥0,3×10^9 /L; piastrine ≥40 × 10 ^ 9 / L (i soggetti non devono aver ricevuto supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio); emoglobina ≥60 g/L (i soggetti non devono aver ricevuto trasfusioni di globuli rossi [RBC] nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante).
     • Funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN); bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN.
     • Funzionalità renale: tasso di clearance della creatinina (CrCl) calcolato secondo la formula di Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min.
     • Funzione di coagulazione: Fibrinogeno ≥ 1,0 g/L; tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN, tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN.
     • SpO2 > 91%.
     • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
  8. Il soggetto e il coniuge accettano di utilizzare uno strumento contraccettivo efficace o un farmaco (escluso il periodo di contraccezione di sicurezza) per un anno dalla data del consenso informato del soggetto alla data dell'infusione di cellule CAR T.

  9. Il soggetto deve firmare di persona il modulo di consenso informato approvato dal comitato etico prima di iniziare qualsiasi procedura di screening.

     Criteri di esclusione:

• La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

  1. Soggetti che sono noti per avere GVHD o necessitano di terapia immunosoppressiva a lungo termine.

  2. I soggetti hanno ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale come segue:

     anticorpo monoclonale per il trattamento del mieloma multiplo entro 21 giorni prima della leucaferesi, o terapia citotossica o inibitori del proteasoma entro 14 giorni prima della leucaferesi, o agenti immunomodulatori entro 7 giorni prima della leucaferesi. o trattamenti antitumorali diversi da quelli sopra elencati entro 30 giorni prima della leucaferesi.

  3. - Soggetti che stavano ricevendo una dose terapeutica usata di trattamento con corticosteroidi (definito come prednisone o equivalente> 20 mg) entro 7 giorni prima dello screening, ad eccezione di alternative fisiologiche, inalazione o uso topico.
  4. Soggetti con ipertensione che non può essere controllata dai farmaci.
  5. Soggetti con gravi malattie cardiache: inclusi ma non limitati a angina instabile, infarto miocardico (entro 6 mesi prima dello screening), insufficienza cardiaca congestizia (classificazione NYHA ≥III) e gravi aritmie.
  6. Soggetti con malattie sistemiche che lo sperimentatore ha determinato essere instabili includono, ma non sono limitati a, gravi malattie epatiche e renali o metaboliche che richiedono cure mediche.
  7. Soggetti con seconde neoplasie oltre a MM negli ultimi 5 anni prima dello screening, eccezioni a questo criterio: carcinoma cervicale trattato con successo in situ e carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose non metastatico, carcinoma prostatico locale dopo chirurgia radicale e carcinoma duttale in situ della mammella dopo chirurgia radicale.
  8. Soggetti con una storia di trapianto di organi.
  9. - I soggetti hanno subito un intervento chirurgico maggiore nelle 2 settimane precedenti la leucaferesi o pianificano di sottoporsi a intervento chirurgico durante lo studio o entro 2 settimane dopo il trattamento in studio (esclusa l'anestesia locale).
  10. I soggetti hanno partecipato a un altro studio clinico interventistico 1 mese prima di firmare il consenso informato (ICF);
  11. Soggetti con qualsiasi infezione attiva incontrollata necessaria per ricevere la terapia sistemica entro 7 giorni prima della raccolta della leucaferesi (esclusi # infezione urogenitale di grado 2 CTCAE e infezione delle vie respiratorie superiori).

  12. Positivo ad uno dei seguenti test:

      • Antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg) o anticorpo core dell'epatite B positivo e HBV DNA rilevabile nel sangue periferico
      • Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e RNA del virus dell'epatite C nel sangue periferico
      • Anticorpo contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
      • DNA del citomegalovirus (CMV).
      • Anticorpo Treponema Pallidum
  13. Donne in gravidanza o in allattamento.
  14. Soggetti con malattia mentale o disturbo della coscienza o malattia del sistema nervoso centrale
  15. Altre condizioni che i ricercatori considerano inappropriate per l'inclusione.