Um estudo de CAR-GPRC5D em pacientes com mieloma múltiplo recidivante/refratário ou leucemia de células plasmáticas

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

  1. de 18 a 75 anos, masculino ou feminino.

  2. Os indivíduos tiveram pelo menos 3 linhas anteriores de terapia, incluindo quimioterapia baseada em inibidores de proteassoma (PIs) e agentes imunomoduladores (IMiDs).

     De acordo com o padrão de consenso (2016) do International Myeloma Working Group (IMWG) sobre mieloma múltiplo, a doença recorreu, progrediu ou é refratária, ou de acordo com o padrão de consenso do IMWG (2013) sobre leucemia de células plasmáticas (Apêndice 4), a doença apresenta recidiva, progressão ou refratária;

  3. Evidência de expressão de GPRC5D na membrana celular, conforme determinado por imuno-histoquímica (IHC) validada ou citometria de fluxo do tecido tumoral (por exemplo, biópsias de medula óssea ou plasmocitoma).

  4. Os sujeitos devem ter doença mensurável com base em pelo menos um dos seguintes parâmetros:

     A proporção de plasmócitos primitivos imaturos ou monoclonais detectados por citologia de medula óssea, biópsia de medula óssea ou citometria de fluxo é ≥ 10%.

     Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL. Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas. Para aqueles cuja proteína M sérica ou urinária não atende aos critérios mensuráveis, mas o tipo de cadeia leve, cadeia leve livre sérica (sFLC): nível sFLC envolvido ≥ 10 mg/dL (100 mg/L), desde que a taxa sérica de FLC seja anormal.

     Em indivíduos com mieloma extramedular, se não houver outras lesões avaliáveis, requer lesões extramedulares com diâmetro máximo ≥2cm

  5. Pontuação de desempenho ECOG 0-2.
  6. Expectativa de vida estimada ≥ 12 semanas.

  7. Os indivíduos devem ter função de órgão adequada:

     • Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1×10^9 /L (o uso prévio de suporte de fator de crescimento é permitido, mas os indivíduos não devem ter recebido tratamento de suporte dentro de 7 dias antes do exame laboratorial); contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,3×10^9 /L; plaquetas ≥40×10^9 /L (os indivíduos não devem ter recebido suporte transfusional nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial); hemoglobina ≥60 g/L (os indivíduos não devem ter recebido transfusão de glóbulos vermelhos [RBC] nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial; o uso de eritropoietina humana recombinante é permitido).
     • Função hepática: Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×limite superior da normalidade (LSN); bilirrubina sérica total ≤ 1,5×ULN.
     • Função renal: Taxa de depuração da creatinina (CrCl) calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min.
     • Função de coagulação: Fibrinogênio ≥ 1,0 g/L; tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN, tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.
     • SpO2 > 91%.
     • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
  8. O sujeito e seu cônjuge concordam em usar uma ferramenta ou medicamento contraceptivo eficaz (excluindo a contracepção do período de segurança) por um ano a partir da data do consentimento informado do sujeito até a data da infusão de células CAR T.

  9. O sujeito deve assinar pessoalmente o formulário de consentimento informado aprovado pelo conselho de ética antes de iniciar qualquer procedimento de triagem.

     Critério de exclusão:

• A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

  1. Indivíduos que sabidamente têm GVHD ou precisam de terapia imunossupressora de longo prazo.

  2. Os indivíduos receberam qualquer tratamento anti-câncer da seguinte forma:

     anticorpo monoclonal para tratamento de mieloma múltiplo dentro de 21 dias antes da leucaférese, ou terapia citotóxica ou inibidores de proteassoma dentro de 14 dias antes da leucaférese, ou agentes imunomoduladores dentro de 7 dias antes da leucaférese. ou tratamentos antitumorais diferentes dos listados acima dentro de 30 dias antes da leucaférese.

  3. Indivíduos que receberam uma dose terapêutica usada de tratamento com corticosteróide (definido como prednisona ou equivalente > 20mg) dentro de 7 dias antes da triagem, exceto para alternativas fisiológicas, inalação ou uso tópico.
  4. Indivíduos com hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos.
  5. Indivíduos com doença cardíaca grave: incluindo, entre outros, angina instável, infarto do miocárdio (nos 6 meses anteriores à triagem), insuficiência cardíaca congestiva (classificação NYHA ≥III) e arritmias graves.
  6. Indivíduos com doenças sistêmicas que o investigador determinou serem instáveis ​​incluem, mas não estão limitados a, doenças hepáticas e renais graves ou doenças metabólicas que requerem tratamento médico.
  7. Indivíduos com segunda malignidade além de MM nos últimos 5 anos antes da triagem, exceções a este critério: carcinoma cervical in situ tratado com sucesso e carcinoma basocelular ou espinocelular não metastático, câncer de próstata local após cirurgia radical e carcinoma ductal em situ da mama após cirurgia radical.
  8. Indivíduos com histórico de transplante de órgãos.
  9. Os indivíduos foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da leucaferese ou planejam receber cirurgia durante o estudo ou dentro de 2 semanas após o tratamento do estudo (excluindo anestesia local).
  10. Os indivíduos participaram de outro estudo clínico intervencionista 1 mês antes de assinar o consentimento informado (TCLE);
  11. Indivíduos com qualquer infecção ativa não controlada precisavam receber terapia sistêmica dentro de 7 dias antes da coleta de leucaférese (excluindo # CTCAE grau 2 infecção urogenital e infecção respiratória superior).

  12. Positivo para qualquer um dos seguintes testes:

      • Antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) ou DNA de HBV detectável e positivo para anticorpo nuclear da hepatite B no sangue periférico
      • Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) e RNA do vírus da hepatite C no sangue periférico
      • Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
      • ADN do citomegalovírus (CMV)
      • Anticorpo Treponema Pallidum
  13. Mulheres grávidas ou lactantes.
  14. Indivíduos com doença mental ou distúrbio de consciência ou doença do sistema nervoso central
  15. Outras condições que os pesquisadores consideram inadequadas para inclusão.