Un ensayo multicéntrico para identificar biomarcadores óptimos de atezolizumab en el contexto del glioblastoma recurrente. El juicio MOAB (MOAB)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. GBM patológicamente confirmado, IDHwt
3. Evidencia clínica o radiológica de primera o segunda recurrencia después de la radiación y TMZ. Nota: Se requiere una biopsia de diagnóstico antes de comenzar a tomar el fármaco del estudio si hay incertidumbre acerca de que los hallazgos de la resonancia magnética sean una verdadera progresión versus una pseudoprogresión.
4. Tejido disponible desde el diagnóstico inicial de GBM primario

5. Función adecuada de los órganos:

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   2. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/μl
   3. Recuento de neutrófilos ≥ 1000 células/mm3
   4. Creatinina ≤ 1,5 x LSN (calculada utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (Excepción: el participante tiene síndrome de Gilbert conocido o sospechado, por lo que pruebas de laboratorio adicionales de bilirrubina directa y/o indirecta respaldan este diagnóstico. En estos casos, es aceptable una bilirrubina total de ≤ 3,0 x LSN).
   6. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN)
   7. AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
   8. Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   9. Tiempos de protrombina y tromboplastina parcial ≤ 1,2 x LSN
6. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70%

7. El paciente o su pareja cumple uno de los siguientes criterios:

   1. Potencial no fértil (es decir, no sexualmente activa, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada, incluida cualquier mujer posmenopáusica o quirúrgicamente estéril, o cualquier hombre que se haya sometido a una vasectomía). Las mujeres quirúrgicamente estériles se definen como aquellas con una histerectomía documentada y/u ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La posmenopausia para los fines de este estudio se define como 1 año sin menstruación; o
   2. Potencial fértil y acepta utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos: anticonceptivos hormonales aprobados (p. ej., píldoras, parches, implantes o infusiones anticonceptivas), un dispositivo intrauterino o un método anticonceptivo de barrera (p. ej., un condón o diafragma). ) utilizado con espermicida.
8. Se requerirá un formulario de consentimiento informado firmado y aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) para la inscripción del paciente en el estudio. Los pacientes deben poder leer y comprender el documento de consentimiento informado y deben firmar el consentimiento informado indicando que conocen la naturaleza de investigación de este estudio.
9. Prueba de VIH negativa en el momento de la selección, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en el momento de la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 > 200/μL y tengan una carga viral indetectable.
10. Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento del cribado. Prueba de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B total (HBcAb) negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. Nota: La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBsAg negativa. y una prueba de HBcAb total positiva.
11. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. Nota: La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tienen una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

Criterio de exclusión:

1. Embarazo o lactancia o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento con atezolizumab.

   a) Para mujeres en edad fértil: aceptar permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos como se define a continuación: i) Las mujeres deben permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento. y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.

   ii) Una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios, trompas de Falopio). y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mülleriana). Según esta definición, una mujer con una ligadura de trompas está en edad fértil. La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.

   b) Para hombres con parejas femeninas embarazadas y/o con parejas femeninas en edad fértil: aceptar permanecer en abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales) o utilizar condón y abstenerse de donar esperma.

   i) Con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón durante el período de tratamiento durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab para evitar la exposición del embrión. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos adecuados para prevenir la exposición a las drogas. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirá en el Formulario de consentimiento informado local.

2. Tratamiento previo con inmunoterapia
3. Tratamiento previo con bevacizumab dentro de las 4 semanas previas a la biopsia. Nota: Se permitirá bevacizumab si es necesario para controlar los efectos secundarios inflamatorios 5-7 mg/kg Q 3/52 hasta por 3 ciclos

4. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, más de 2 mg de dexametasona o corticosteroides equivalentes, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-a) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

   1. Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda en dosis bajas o una dosis de pulso única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
5. Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
6. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

7. Enfermedad autoinmune activa o deficiencia inmune, que incluye, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o múltiples esclerosis (consulte el Apéndice E en la Sección 16.5 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

   1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
   3. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   i) La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal ii) La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia iii) No ha habido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato , retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

8. < 12 semanas desde la radioterapia, a menos que la enfermedad progrese fuera del campo de radiación anterior o 2 resonancias magnéticas progresivas, con 4 semanas de diferencia; (para evitar inscribir pacientes con pseudoprogresión)
9. Contraindicación para la cirugía.
10. Enfermedad cardiovascular significativa (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
11. Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
12. Antecedentes de malignidad dentro de los 12 meses previos a la detección, con excepción de malignidades con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90%), como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, no melanoma carcinoma de piel, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en etapa 1.
13. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
14. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
15. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
16. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
17. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
18. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN)
19. Tuberculosis activa
20. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
21. Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
22. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos